О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 15 февраля 2023 года № 22.

В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 86 приложения № 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. № 98, Совет Евразийской экономической комиссии решил:

1. Внести в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85, изменения согласно приложению.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 180 календарных дней с даты его официального опубликования.

Члены Совета Евразийской экономической комиссии:

От Республики Армения	От Республики Беларусь	От Республики Казахстан	От Кыргызской Республики	От Российской Федерации
М. Григорян	И. Петришенко	С. Жумангарин	А. Касымалиев	А. Оверчук

ПРИЛОЖЕНИЕ к Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 15 февраля 2023 г. № 22

ИЗМЕНЕНИЯ

вносимые в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

1. Абзац второй пункта 4 дополнить предложением следующего содержания: "Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов в лекарственных формах, предназначенных для оказания местного действия или для местного применения, проводятся в соответствии с требованиями согласно приложениям № 11 – 13.".

2. В пункте 11:

а) в абзаце восьмом слова "биологическая эквивалентность", "биоэквивалентность"" заменить словами "биоэквивалентность";

б) после абзаца двадцать первого дополнить абзацем следующего содержания:

"сокращенное досье" – регистрационное досье лекарственного препарата, объем фармацевтической разработки которого не предусматривает проведения полных токсикологических и клинических исследований и включения их результатов в модули 4 и 5 регистрационного досье;";

в) в предложении первом абзаца двадцать четвертого слова ", (необязательно в одинаковом количестве или лекарственной форме) или одинаковую соль или эфир" заменить словами "необязательно в одинаковом количестве, или лекарственной форме, либо в виде той же соли или того же эфира".

3. Предложение второе абзаца второго пункта 33 изложить в следующей редакции: "Если такие сведения в общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата отсутствуют, рекомендуется, чтобы субъекты исследования начали прием пищи за 30 минут до приема лекарственного препарата и завершили его в течение 30 минут.".

4. В приложении № 1 к Правилам:

а) предложение первое абзаца первого раздела IV после слов "лекарственный препарат" дополнить словами "в момент применения";

б) в предложении первом абзаца первого раздела VII слова "является водным раствором" заменить словами "применяется в виде водного раствора".

5. Дополнить приложениями № 11 – 13 следующего содержания:

"ПРИЛОЖЕНИЕ № 11 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ

к проведению клинических исследований лекарственных препаратов, содержащих известное действующее вещество (вещества), в лекарственных формах, оказывающих местное действие

I. Общие положения

1. Настоящие Требования определяют порядок проведения клинических исследований лекарственных препаратов, содержащих известное действующее вещество (вещества), в лекарственных формах, оказывающих местное действие (далее – препараты местного действия), и представления результатов этих исследований в разделах 2.5 и 2.7 модуля 2 и в модуле 5 регистрационного досье. Дополнительные аспекты изучения таких лекарственных препаратов приведены в приложениях № 12 и 13 к Правилам проведения исследований биоэкивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 (далее – Правила).

2. Настоящее Требования содержат детализацию объема исследований препаратов местного действия с учетом Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78, в зависимости от вида лекарственного препарата с учетом Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. № 202.

3. Препараты местного действия применяются с целью оказания локального эффекта, например:

дерматологические лекарственные препараты (кремы, мази);

лекарственные препараты для ингаляций в форме порошка или аэрозоли;

глазные капли и ушные капли;

назальные лекарственные препараты;

перорально, вагинально или ректально применяемые препараты местного действия.

Системное действие (если такое имеется), рассматривается для этих групп лекарственных препаратов как нежелательное действие.

4. В случае изменения технологии, состава (например, при изменении физико-химических свойств лекарственного препарата, изменении вспомогательных веществ) или лекарственной формы препаратов местного действия могут изменяться их безопасность и (или) эффективность, а также и степень проникновения действующего вещества в системную циркуляцию. Кроме того, при нанесении на кожу или слизистые оболочки сам носитель действующего вещества (формообразующий компонент лекарственной формы, представляющий собой композицию вспомогательных веществ) может оказывать влияние на патогенез заболевания.

5. В случае если невозможно оценить биодоступность лекарственного препарата с использованием фармакокинетических, фармакодинамических конечных точек или конечных точек in vitro, такой лекарственный препарат не допускается рассматривать в качестве воспроизведенного лекарственного препарата. В то же время объем фармацевтической разработки таких лекарственных препаратов соответствует сокращенному досье. В отношении таких препаратов при подаче заявления на регистрацию следует указывать их отнесение к типу гибридных лекарственных препаратов.

Для препаратов местного действия отсутствие указанных данных о доклиническом и клиническом исследовании, необходимо обосновать в разделах 2.4 и 2.5 модуля 2 регистрационного досье.

6. При внесении значимых изменений II типа необходимо доказать терапевтическую эквивалентность по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату (далее – препарат сравнения). Выбор исследований и отсутствие данных должны быть обоснованы заявителем в разделе 2.5 (и, если это применимо к виду заявления на регистрацию – также в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье.

7. Требования к объему данных об исследованиях препаратов местного действия, представляемых в регистрационном досье таких препаратов, в зависимости от вида заявления на регистрацию и степени отличия от препарата сравнения приведены в таблице.

Таблица

Требования к объему данных, представляемых

в регистрационном досье препаратов местного действия

Вид заявления на регистрацию	Объем данных об исследованиях
1. Заявление на регистрацию препаратов местного действия с известным действующим веществом, ранее не применявшимся местно	полное регистрационное досье или соответствующие связующие исследования в модуле 5 регистрационного досье
2. Заявление на регистрацию с представлением сокращенного досье и указанием одного из следующих видов различий между исследуемым гибридным лекарственным препаратом и препаратом сравнения1,2:
другое показание к применению	клинические исследования эффективности и безопасности в отношении данного показания
другой режим дозирования	клинические исследования безопасности и эффективности в отношении данного режима дозирования. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки нового режима дозирования и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов
другая дозировка, но обычный режим дозирования	по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности; или исследования in vitro (например, для глазных капель), или обоснование отсутствия необходимости проведения исследований в случае незначительных различий в дозировках. Необходимо представить подтверждение безопасности иной дозировки. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки новой дозировки и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов
другая лекарственная форма (например, замена крема мазью, замена аэрозоля порошком для ингаляций)	клинические исследования для подтверждения безопасности и эффективности и (или), по возможности, фармакодинамические исследования; а также (если необходимо), исследования абсорбции, проникновения и местной переносимости. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки новой лекарственной формы и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов
воспроизведенные (гибридные) лекарственные препараты (в случае потенциально значимых изменений вспомогательных веществ и (или) технологии производства по сравнению с препаратом сравнения)	подтверждение терапевтической эквивалентности препарату сравнения. По возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности; или исследования in vitro (например, для глазных капель) или обоснование отсутствия необходимости проведения исследований в случае незначительных различий в составе вспомогательных веществ и способе производства. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата
3. Заявление о внесении значимых изменений II типа в регистрационное досье препаратов местного действия2,3
изменения свойств действующего вещества (без изменения его молекулярной структуры), которое указывается в характеристике его физических свойств	по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований – клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата
изменения вспомогательных веществ	по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований – клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата
изменения пути введения и (или) нанесения лекарственного препарата с учетом устройств для доставки или нанесения (например, ингалятор)	по возможности, фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований – клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата

________________
¹ В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" – "в" пункта 2 таблицы возможно часть исследований описать путем указания ссылки на первоначально одобренное регистрационное досье, вместе с тем необходимо представить результаты собственных исследований.

² В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" – "в" пункта 3 таблицы, а также для воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов изменений, указанных в подпункте "д" пункта 2 таблицы, необходимо подтвердить терапевтическую эквивалентность с препаратом сравнения с использованием валидированных моделей. Допускается не представлять экспериментальные данные в случаях, ограниченных незначительными изменениями, которые не расцениваются в качестве существенных с точки зрения безопасности и эффективности лекарственного препарата, отсутствие данных необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье. Если заявителем не представлено каких-либо обоснований, необходимо проведение клинических исследований.

³ Четкое разграничение между категориями заявлений, указанными в таблице, в ряде случаев затруднительно. В отношении дерматологических препаратов местного действия добавление вспомогательных веществ (например, для усилителя проникновения действующего вещества) применяется подпункт "б" пункта 3 таблицы и требуется проведения расширенных исследований (как для изменений в рамках подпункта "г" пункта 2 таблицы).

В отношении всех изменений, описанных в таблице, соответствующие разделы регистрационного досье должны содержать анализ выбора программы исследований или достаточное обоснование их отсутствия.

II. Заявление на регистрацию препаратов местного действия

с известным действующим веществом, ранее не применявшимся местно

8. Для формирования модуля 5 регистрационного досье в зависимости от лекарственного препарата требуется либо представление полного регистрационного досье, либо представление данных соответствующих связующих исследований в указанном модуле регистрационного досье. Результаты связующих исследований могут использоваться в случаях, когда действующее вещество зарегистрировано в составе лекарственных препаратов с другими путями введениями. Необходимо обосновать возможность использования связующих исследований вместо реализации полной программы клинической разработки.

III. Заявление на регистрацию с представлением сокращенного досье

1. Обоснование вида заявления на регистрацию

9. Для препаратов местного действия необходимо подтвердить, что лекарственный препарат (воспроизведенный или гибридный) терапевтически эквивалентен препарату сравнения.

10. Для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо проведение клинических исследований, особенно для дерматологических препаратов местного действия (за исключением лекарственных препаратов, указанных в разделе Х приложения № 1 к Правилам). Заявитель вправе использовать указанные в приложении № 13 к Правилам модели исследований или разработать альтернативные модели исследований. Для этой цели в зависимости от ситуации допускается проводить:

фармакодинамические исследования с участием человека;

исследования локальной биодоступности с участием человека;

исследования на животных (если применимо);

исследования in vitro (если применимо).

Все модели (методики проведения) указанных исследований должны быть валидированы. Кроме того, необходимо с использованием соответствующих методик изучить вопросы безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия.

11. При разработке альтернативных моделей исследований допускается использование моделей, приведенных в препарат-специфичных указаниях государств – членов Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для медицинского применения для таких же или аналогичных действующих веществ и лекарственных форм препаратов местного действия. Разработку альтернативных моделей, использованные препарат-специфичные указания, а также данные по безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля 2 регистрационного досье.

2. Представление данных об эффективности (эквивалентности) препаратов местного действия

Клинические исследования

12. Критерии приемлемости границ эквивалентности должны быть определены заранее, необходимое для исследования количество пациентов должно быть оценено в протоколе клинического исследования до начала исследования с использованием соответствующих статистических подходов. Выбор границ эквивалентности для исследуемого препарата местного действия по отношению к препарату сравнения зависит от действующего вещества и используемых параметров оценки эквивалентности и должен быть обоснован заявителем. Указание в отчете о проведенном исследовании стандартных границ эквивалентности также требует обоснования для данной группы изучаемых препаратов местного действия.

13. Подтверждение терапевтической эквивалентности исключительно на основании факта различий в действии изучаемых препаратов местного действия и плацебо недостаточно. В зависимости от ожидаемого ответа на плацебо и необходимости наличия группы отрицательного контроля требуется проведение исследования для 3 групп добровольцев, позволяющего сравнить действие плацебо, исследуемого препарата местного действия и препарата сравнения. Проведение исследований для 2 групп добровольцев допускается в случае, если это обосновано применяемыми принципами биостатистического анализа. Выбор дизайна исследования также должен быть обоснован заявителем в протоколе клинического исследования и в отчете о результатах исследования.

Другие модели доказательства эквивалентности

14. Если вместо клинических исследований выбрана другая модель доказательства эквивалентности, то для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо показать и обосновать релевантность модели (модель должна быть валидирована), в том числе необходимо подтвердить ее применимость в отношении указываемых при регистрации режима и способа применения лекарственного препарата. Для большинства разработанных моделей, альтернативных клиническим исследованиям, валидация отсутствует.

15. Для лекарственных препаратов местного действия фармакокинетическая биоэквивалентность не во всех случаях является оптимальным методом для подтверждения терапевтической эквивалентности (к числу исключений относятся, указанные в приложении № 9 к Правилам), поскольку плазменные концентрации не являются показательными для оценки местной эффективности, однако допускается использовать данные о фармакокинетической биоэквивалентности для оценки безопасности лекарственного препарата.

3. Представление данных о безопасности препаратов местного действия

16. Безопасность и местную переносимость препаратов местного действия допускается обосновать путем представления информации о свойствах действующего вещества и выборе известных вспомогательных компонентов. В отдельных случаях требуется проведение дополнительных исследований лекарственного препарата как целостного продукта (смесь действующего вещества и всех вспомогательных веществ) на животных, а также дополнительных исследований с участием человека.

17. Если заявитель исходит из предположения о том, что в исследуемом препарате местного действия количество активного вещества, достигающего системного кровотока и (или) места оказания фармакологического действия, выше, чем в препарате сравнения, и это предположение подтверждено, следует представить в регистрационном досье соответствующие токсикологические данные и данные о безопасности препарата местного действия, полученные в рамках исследований с участием человека. Отказ заявителя от представления таких данных должен быть обоснован в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье.

18. В случае если используются вспомогательные вещества, впервые применяемые в составе препаратов местного действия, необходимо представить соответствующие токсикологические, фармакологические данные и данные о безопасности этих препаратов, полученные в рамках исследований с участием человека, для подтверждения того, что данное вспомогательное вещество действительно неактивно и безопасно, а также не имеется нежелательного характера взаимодействия этого вспомогательного вещества с действующим веществом лекарственного препарата.

19. Программу исследований и данные о безопасности препаратов местного действия необходимо рассмотреть в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье, а также обосновать выбор представляемых данных или отказ от представления этих данных. При оценке риска нового лекарственного препарата необходимо учитывать тот факт, что сам патологический процесс может влиять на абсорбцию действующего вещества препарата местного действия или его проникновение в системный кровоток, при этом требуется представление данных о безопасности, полученных с участием человека.

4. Другие сведения о препарате местного действия, представляемые в регистрационном досье

20. Если в отношении препарата местного действия с новым составом заявляются при регистрации новые свойства, их необходимо обосновать в регистрационном досье.

IV. Заявление о внесении значимых изменений

II типа в регистрационное досье препаратов местного действия

21. В случае изменения характеристик лекарственного препарата (производственной рецептуры, состава, способа производства или модификации лекарственной формы), которое не требует подачи нового заявления на регистрацию с возможностью представления сокращенного досье (изменение, не требующее расширения регистрации), но которое можно рассматривать в качестве значимого изменения II типа, следует представить результаты оценки терапевтической эквивалентности этого препарата, включая его местную переносимость (при необходимости). Если заявителем не обосновано иное требуется представление данных, указанных в разделе III настоящих Требований. Представление этих данных не требуется в случае классификации изменений как незначимых изменений. Значимость изменений необходимо обосновать в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 12 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ

к проведению исследований для подтверждения терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов в лекарственных формах, оказывающих местное действие в желудочно-кишечном тракте

I. Общие положения

1. Настоящее Требования применяются в отношении лекарственных препаратов в лекарственных формах, которые оказывают местное действие в определенном участке (участках) желудочно-кишечного тракта (от полости рта до прямой кишки) и для которых любое системное действие рассматривается как нежелательная реакция (далее – препараты местного действия).

2. Настоящие Требования определяют особенности проведения необходимых исследований биоэквивалентности in vivo и исследований эквивалентности in vitro для подтверждения терапевтической эквивалентности препаратов местного действия, а также включают в себя условия, при соблюдении которых не требуется представление собственных клинических данных.

3. В соответствии с приложением № 1 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 (далее – Правила) необходимо проведение клинических исследований биоэквивалентности для данной группы лекарственных препаратов, однако допускается также использовать готовые или разрабатывать иные экспериментальные модели исследований для доказательства эквивалентности. В зависимости от ситуации можно рассматривать фармакодинамические исследования, исследования локальной доступности с участием человека и если обосновано, исследования на животных или исследования in vitro при условии, что соответствующие методики или модели исследований в достаточной степени надежны (исходя из результатов валидации методики или модели).

4. По сравнению с клиническими и фармакодинамическими конечными точками в клинических исследованиях использование альтернативных моделей (включая методы in vitro и in vivo) способно обеспечить более высокую чувствительность в отношении обнаружения различий между лекарственными препаратами, содержащими одинаковые действующие вещества. Опыт отдельного или комбинированного применения некоторых из этих альтернативных моделей свидетельствует о том, что возможно напрямую или косвенно сравнить локальные концентрации действующих веществ.

5. Терапевтическую эквивалентность препаратов местного действия допускается доказывать с использованием альтернативных моделей при условии, что эти модели подтвердили способность правильно отражать высвобождение и локальную доступность компонентов исследуемого препарата in vivo. Аналогичность высвобождения и локальной доступности действующих веществ является основным фактором, определяющим сходный клинический ответ на препараты для местного применения. В случаях, когда исследования in vitro или фармакокинетические исследования позволяют оценить эти факторы, клинические исследования допускается не проводить.

6. Вид исследований, проведение которых необходимо для подтверждения эквивалентности, определяется на основании тщательного анализа характеристик лекарственного препарата, механизма его действия, патогенеза заболевания, валидности любых исследований in vitro или in vivo, влияний вспомогательных веществ и различий в системах доставки действующего вещества. Отсутствие клинических исследований необходимо обосновать.

II. Сфера применения

7. В настоящих Требованиях приводится описание выбора исследований эквивалентности in vitro и фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo в качестве подходящих моделей для подтверждения терапевтической эквивалентности препаратов местного действия с немедленным или модифицированным высвобождением, содержащих одно и то же действующее вещество. Выбор исследований необходимо обосновать в регистрационном досье с учетом всех важных характеристик, оказывающих влияние на высвобождение in vivo и локальную доступность действующего вещества препарата.

8. Дизайн фармакодинамических исследований и клинических исследований терапевтической эквивалентности зависит от особенностей заболеваний, для лечения которых применяются препараты местного действия. При планировании и проведении исследований отдельных групп и разновидностей лекарственных препаратов необходимо учитывать положения актов органов Евразийского экономического союза, регламентирующих проведение исследований лекарственных препаратов.

9. Настоящие Требования применяются в отношении лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества, являющиеся низкомолекулярными соединениями, полученными путем химического синтеза, установлен в Правилах проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 89.

10. Настоящие Требования применяются при оформлении заявлений на регистрацию следующих видов лекарственных препаратов:

оригинальные лекарственные препараты (полные заявления в соответствии с разделом I приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее – Правила регистрации и экспертизы));

воспроизведенные лекарственные препараты (в соответствии с подразделом 6 раздела II приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы);

гибридные лекарственные препараты (в соответствии с подразделом 7 раздела II приложения № 1 и приложением № 11 к Правилам регистрации и экспертизы);

лекарственные препараты с хорошо изученным медицинским применением (в соответствии с подразделом 8 раздела II приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы);

комбинированные лекарственные препараты (фиксированная комбинация доз) (в соответствии с подразделом 9 раздела II приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы).

Положения настоящих Требований также применяются при изменении условий регистрации (в соответствии с приложением № 19 к Правилам регистрации и экспертизы).

11. Исследуемые препараты местного действия, должны производиться в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77, с представлением соответствующих документов в составе регистрационного досье.

12. Заявитель вправе обратиться за научной или предрегистрационной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы в уполномоченные органы (экспертные организации) государств – членов Евразийского экономического союза, в том числе в отношении программы и видов исследований лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом.

III. Виды препаратов местного действия

13. Препараты местного действия подразделяются на следующие категории:

а) по месту действия:

препараты, оказывающие местное действие во рту и (или) в гортани и глотке (например, местноанестезирующие средства, анальгетики локального действия);

препараты, оказывающие местное действие в пищеводе и желудке (например, антациды);

препараты, оказывающие местное действие в проксимальных или дистальных отделах тонкой кишки, в толстой кишке или в прямой кишке (например, противовоспалительные или спазмолитические препараты);

б) по расположению молекулярной мишени действия:

препараты, оказывающие местное действие на внутриклеточную мишень;

препараты, оказывающие действие в просвете желудочно-кишечного тракта или на поверхности клеточной мембраны слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта;

препараты, оказывающие местное действие на несколько видов молекулярных мишеней, расположенных внутриклеточно и внеклеточно;

в) по механизму действия:

хелатирующие соединения в пищеварительных соках или желудочно-кишечной среде, связывающиеся с мишенями в просвете желудочно-кишечного тракта (например, фосфат или желчь);

препараты заместительной терапии, доставляющие в желудочно-кишечный тракт эндогенные соединения (например, желчные кислоты);

препараты, изменяющие физико-химические условия в желудочно-кишечном тракте (например, антациды);

препараты, оказывающие физическое воздействие (например, осмотические слабительные и объемообразующие слабительные);

препараты, связывающиеся с рецепторами или мишенями в клетках слизистой оболочки кишечника (например, кортикостероиды,
5-аминосалициловая кислота);

г) по биофармацевтическим и фармакокинетическим свойствам:

абсорбируемые препараты;

неабсорбируемые препараты;

д) по лекарственной форме:

препараты в лекарственных формах с немедленным высвобождением;

препараты в форме растворов;

препараты в жидких лекарственных формах, не являющихся растворами;

препараты в лекарственных формах с модифицированным высвобождением;

е) по состоянию действующего вещества в лекарственной форме:

действующее вещество растворяется в жидкой лекарственной форме (например, раствор, эликсир);

действующее вещество не растворяется в жидкой или мягкой лекарственной форме (например, гель или суспензия);

действующее вещество растворяется в твердой лекарственной форме (например, пастилка);

действующее вещество не растворяется в твердой лекарственной форме (например, таблетка).

IV. Общие требования к подтверждению эквивалентности препаратов местного действия

14. Общая оценка эквивалентности препаратов местного действия проводится либо в рамках экспертизы регистрационного досье при рассмотрении заявления на регистрацию с представлением сокращенного досье, либо в рамках экспертизы регистрационного досье при рассмотрении заявления о внесении изменений в ранее зарегистрированный лекарственный препарат. В этих случаях терапевтическая эквивалентность предполагает наличие эквивалентности по безопасности и эффективности препаратов местного действия. Для подтверждения терапевтической эквивалентности требуется проведение клинических исследований с клиническими конечными точками, однако можно использовать альтернативные подходы при условии, что они имеют четкое обоснование и соответствующие характеристики, с учетом необходимости оценки проникновения, высвобождения и растворения in vivo. Исследования in vitro или модель (модели) должны оценивать особые характеристики лекарственной формы, подтверждающей эквивалентность. Необходимо представить всестороннее и четкое обоснование выбранного метода (методов) исследования или модели (моделей). Результаты исследований должны быть надежными, воспроизводимыми, а метод – чувствительным и специфичным для заявленных целей.

15. При представлении результатов исследований на моделях, альтернативных моделям клинических и фармакодинамических конечных точек, заявителю необходимо представить документальные доказательства того, что модель корректно отражает высвобождение in vivo действующего вещества и его доступность в местах действия. Для этого заявителю необходимо с использованием собственных экспериментальных или научных медицинских данных представить обоснование релевантности модели в отношении терапевтического эффекта и не меньшей чувствительности модели для обнаружения различий между лекарственными препаратами по сравнению с моделями клинических и (или) фармакодинамических конечных точек.

16. Необходимо установить чувствительность фармакокинетических конечных точек или методов in vitro при введении разных доз оригинального (референтного) лекарственного препарата (далее – препарат сравнения) (например, с помощью научных медицинских данных или данных пилотного исследования).

17. Для подтверждения эквивалентности препаратов местного действия необходимо использовать следующие данные в порядке возрастания предпочтительности их выбора:

а) только данные о фармацевтическом качестве;

б) данные о фармацевтическом качестве и данные, полученные на модели in vitro;

в) данные о фармацевтическом качестве и фармакокинетические данные in vivo;

г) данные о фармацевтическом качестве, и данные, полученные на модели in vitro, и фармакокинетические данные in vivo.

18. Выбранный подход подлежит детальному обоснованию с оценкой всех существенных параметров, отражающих особенности реализации действия лекарственного препарата in vivo для пациентов. Чтобы использовать указанные альтернативные методы, необходимо принимать во внимание, что, помимо способа введения, качество лекарственного препарата (например, оцениваемое по критичным показателям) является обязательным компонентом данных. Например, требование о подтверждении фармакокинетической биоэквивалентности in vivo допускается не применять, если исследуемый лекарственный препарат и препарат сравнения являются растворами и имеют сопоставимые характеристики качества и одинаковый путь введения при аналогичном качественном и количественном составе.

19. Для оценки системной безопасности, если существует риск резкого возрастания серьезного нежелательного воздействия при умеренных различиях между препаратами, следует представить данные о степени абсорбции, даже если с помощью фармакодинамического подхода доказана терапевтическая эквивалентность.

20. В отдельных, специально обоснованных в регистрационном досье заявителем случаях результаты клинических исследований фармакокинетической биоэквивалентности подтверждают терапевтическую эквивалентность исследуемых лекарственных препаратов (например, для лекарственных препаратов, преимущественно абсорбируемых в месте их действия). В таких случаях допускается применять обычные критерии подтверждения биоэквивалентности.

21. Необходимо изучить местную безопасность и переносимость исследуемых лекарственных препаратов. В составе исследуемых лекарственных препаратов необходимо использовать те же вспомогательные вещества и в тех же количествах, что и в препаратах сравнения. При наличии различий во вспомогательных веществах (как известных, так и неизвестных) следует провести дополнительные сравнительные исследования переносимости.

22. Перечень моделей in vitro, предусмотренный настоящими Требованиями, не является исчерпывающим, поэтому допускается применение других моделей, если их применение обосновано заявителем в регистрационном досье с учетом всех особенностей фармакологического действия лекарственного препарата in vivo, существенных для его проникновения, высвобождения и растворения.

23. Допускается применять методы гамма-сцинтиграфии и другие методы визуализации для оценки дезинтеграции лекарственного препарата in vivo и распределения его по желудочно-кишечному тракту. Такие методы допускается использовать, если отсутствует стадия растворения in vivo лекарственного препарата. Методы визуализации следует использовать в комбинации с фармакокинетической оценкой образцов, чтобы описать распределение изучаемого соединения в желудочно-кишечном тракте и соотнести с системной экспозицией (путем оценки частичных площадей под кривыми) при определенной локализации препарата в желудочно-кишечном тракте.

V. Специальные требования по подтверждению эквивалентности отдельных групп препаратов местного действия

1. Лекарственные препараты, оказывающие местное действие в полости рта и (или) в гортани и глотке

24. Для местного действия лекарственных препаратов в полости рта и (или) в гортани и глотке применяются различные лекарственные формы (например, растворы, суспензии, эликсиры, порошки, таблетки, пастилки, гели, защечные спреи и т. д.). Для подобных лекарственных препаратов применяются схема принятия решений, приведенная на рисунке 1, а также принципы подтверждения эквивалентности, указанные в настоящем разделе, и положения раздела IV настоящих Требований.

Лекарственный препарат в форме раствора

25. Если исследуемый лекарственный препарат является раствором или переводится в форму раствора непосредственно к моменту введения и содержит действующее вещество в той же концентрации, что и препарат сравнения в форме раствора, исследования, обосновывающие биоэквивалентную эффективность и безопасность, допускается не проводить. Однако следует учитывать необходимость детального анализа состава вспомогательных веществ, поскольку вспомогательные вещества могут влиять на время, в течение которого лекарственный препарат удерживается в соответствующей части верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, вкусовая привлекательность, поверхностное натяжение раствора, его вязкость и т. д.), растворимость in vivo (например, сорастворители) или стабильность in vivo действующего вещества. При наличии различий во вспомогательных веществах необходимо провести исследование эквивалентности, если только различия в качественном и (или) количественном составе таких вспомогательных веществ нельзя полностью обосновать с помощью других данных, с учетом требований приложений № 1 и 4 к Правилам.

26. В тех случаях, когда исследуемый лекарственный препарат является пероральным раствором, который заявляется на регистрацию как эквивалентный иной пероральной лекарственной форме с немедленным высвобождением, необходимо проведение исследования терапевтической эквивалентности.

Лекарственный препарат в форме, не являющейся раствором

27. Если исследуемый лекарственный препарат не является раствором (например, представляет собой твердую лекарственную форму), подтверждение эквивалентной локальной доступности в месте действия на основе фармакокинетических параметров C_max и AUC для кривой зависимости "концентрация в слюне – время" можно рассматривать в качестве суррогатного показателя терапевтической эквивалентности. Исследования локальной доступности в данном случае выполнимы, поскольку возможно прямое взятие образцов в месте действия (забор слюны). В связи с этим сравнительное исследование доступности in vivo с взятием образцов слюны является вариантом выбора, несмотря на очевидную вариабельность результатов. В соответствии со стандартными методами оценки биоэквивалентности необходимо сравнить фармакокинетические параметры C_max, AUC и время достижения C_max (T_max). Вывод об эквивалентности можно сделать, если 90 %-ный доверительный интервал отношения геометрических средних для каждого параметра находится в границах 80,00 – 125,00 %.

28. В тех случаях, когда действующее вещество в связи с высокой растворимостью высвобождается из лекарственной формы в виде раствора, а не в виде суспензии, можно косвенно оценить локальную доступность или высвобожденное количество при помощи измерения в определенные временные точки количества вещества, остающегося в лекарственной форме, в исследовании in vivo. Кроме того, в тех случаях, когда обосновано, что действующее вещество гомогенно диспергировано в лекарственной форме, количество, остающееся в лекарственной форме, можно оценить по массе. Вывод об эквивалентности можно сделать в соответствии с теми же принципами, которые используются для тестов на растворение in vitro в соответствии с приложением № 5 к Правилам. Сходство профилей растворения необходимо оценивать, основываясь на диапазоне приемлемости, равном ± 10 %, при значении фактора подобия f₂ ≥ 50.

29. тех случаях, когда локальная концентрация в месте действия (например, концентрация в слюне) не измеряется напрямую, необходимо проанализировать с критической точки зрения состав вспомогательных веществ, чтобы удостовериться, что различия во вспомогательных веществах не влияют на локальное время удержания (например, вкусовая привлекательность, поверхностное натяжение, вязкость и т. д.), растворимость in vivo (например, влияние сорастворителей) и (или) стабильность действующего вещества in vivo.

30. Во многих случаях плазменные концентрации невозможно непосредственно использовать в качестве суррогатного показателя терапевтической эквивалентности, поскольку в этих случаях необходимо различить плазменные концентрации, получаемые после локальной абсорбции в местах действия в верхнем отделе пищеварительного тракта (например, в полости рта), и концентрации вследствие абсорбции в других частях желудочно-кишечного тракта (например, в кишечнике). В случае если можно обеспечить оценку с исключением адсорбции в других частях желудочно-кишечного тракта (например, за счет использования активированного угля), плазменные концентрации можно рассматривать в качестве концентраций в местах действия. Вместе с тем необходимо убедиться, что активированный уголь способен блокировать абсорбцию из кишечника до незначимых концентраций по сравнению с системными концентрациями достигаемыми за счет абсорбции из мест действия.
В таких случаях требуется исследование биоэквивалентности без блокады желудочно-кишечной абсорбции, чтобы оценить системную безопасность.

31. Стандартная методология сравнительного растворения in vitro не считается показательной для оценки растворения in vivo лекарственного препарата в полости рта и (или) в гортани и глотке.

Рис. 1. Схема принятия решений в отношении лекарственных препаратов, оказывающих местное действие в полости рта и (или) в гортани и глотке

32. Стандартная методология сравнительного растворения in vitro не считается показательной для оценки растворения in vivo лекарственного препарата в полости рта и (или) в гортани и глотке.

2. Лекарственные препараты, оказывающие местное действие в пищеводе или желудке

Лекарственный препарат в форме раствора

33. Для данной группы лекарственных препаратов применяются требования, аналогичные изложенным в пунктах 24 – 31 настоящих Требований. Особое внимание следует уделить количеству и виду вспомогательных веществ, способных влиять на опорожнение желудка (для лекарственных препаратов, действующих в желудке) или на время удержания в пищеводе (например, вязкость, поверхностное натяжение и т. д.), абсорбцию (например, pH), растворимость in vivo (например, наличие сорастворителей) или стабильность in vivo действующего вещества (например, pH). В отношении подобных лекарственных препаратов и лекарственных препаратов в лекарственной форме, не являющейся раствором, применяются схема решений приведенная на рисунке 2, а также требования приложений № 1 и 4 к Правилам и классификация действующего вещества по биофармацевтической классификационной системе.

Лекарственный препарат в форме не являющейся раствором

34. Для лекарственных препаратов – антацидов методики in vitro, основанные на динамических и статических нейтрализующих исследованиях, являются суррогатными методами для подтверждения терапевтической эквивалентности. Для подтверждения подобия препарата сравнения и исследуемого лекарственного препарата допускается использовать несколько разных методов in vitro. Заявитель должен обосновать выбранные динамические и статические нейтрализующие исследования вместе с параметрами, оцениваемыми in vitro, в особенности клиническую релевантность предлагаемых конечных точек. При применении стандартных методик оценки эквивалентности in vitro следует использовать стандартные (фармакопейные) приборы, а в случае использования новых методик оценки эквивалентности in vitro такие методики должны быть надлежащим образом валидированы. Эквивалентность лекарственных препаратов in vitro необходимо оценивать с ± 10 %-ным диапазоном приемлемости, если заявителем в регистрационном досье не обосновано иное.

35. В случаях, когда наблюдается значимая степень абсорбции и системной биодоступности действующего вещества, требуется проведение исследования биоэквивалентности, чтобы оценить системную безопасность, если не обосновано иное. Исследование биоэквивалентности для оценки системной безопасности допускается не проводить, если применим биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации в соответствии с критериями, описанными в приложении № 4 к Правилам. Плазменные концентрации нельзя использовать в качестве суррогатного показателя эквивалентной эффективности в отношении лекарственных препаратов, оказывающих местное действие исключительно в желудке, поскольку невозможно обособленно выделить степень влияния абсорбции в кишечнике. Гипотетически два лекарственных препарата с разным высвобождением и растворением и, как следствие, разным временем контакта с местом действия, не превышающим время удержания в желудке, могут проявлять схожий профиль "концентрация – время", поскольку опорожнение желудка является скорость-лимитирующим фактором абсорбции. В связи с этим исследования фармакокинетической биоэквивалентности в этом случае не рассматриваются в качестве валидной методологии для подтверждения терапевтической эквивалентности.

Рис. 2 Схема решений в отношении лекарственных препаратов, оказывающих местное действие в пищеводе или желудке

3. Лекарственные препараты, оказывающие местное действие в кишечнике

Лекарственный препарат в форме раствора

36. Для данной группы лекарственных препаратов, применяются требования, аналогичные изложенным в пунктах 32 – 34 настоящих Требований. Необходимо проанализировать количественный состав и вид вспомогательных веществ, способных влиять на желудочно-кишечный транзит (например, сорбитол, маннитол и т. д.), абсорбцию (например, поверхностно-активные вещества или вспомогательные вещества, способные повлиять на белки-переносчики), растворимость in vivo (например, наличие сорастворителей) и стабильность действующего вещества. Для подобных лекарственных препаратов и лекарственных препаратов в лекарственной форме, не являющейся раствором применяется схема решений приведенная на рисунке 3.

37. В случае если наблюдается некоторая степень системной биодоступности, можно использовать исследования биоэквивалентности, основанные на системной экспозиции, чтобы сравнить безопасность и эффективность исследуемого препарата и препарата сравнения.

Лекарственный препарат в форме не являющейся раствором

38. В отношении лекарственных препаратов с механизмом действия, основанным на связывании с компонентами желудочно-кишечной среды на протяжении всего кишечника (например, колестирамин, колестипол, кальция ацетат, севеламер), исследования in vitro, основанные на их связывающей способности (например, исследования in vitro равновесного и динамического связывания), считаются приемлемыми суррогатными критериями оценки эффективности при условии, что различие по вспомогательным веществам не критично, а профили распадаемости и растворения в физиологическом диапазоне pH подобны. Подтверждение подобия лекарственных препаратов с объемообразующим эффектом с помощью исследований in vitro (например, набухание, вязкость) также считается подтверждением терапевтической эквивалентности. Эквивалентность лекарственных препаратов in vitro необходимо оценивать с ± 10 %-ным диапазоном приемлемости, если не обосновано иное.

39. Для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением, содержащих хорошо растворимое действующее вещество, возможен биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации, с учетом критериев, приведенных в приложении № 4 к Правилам. Вместе с тем в отношении лекарственных препаратов, не обладающих системной биодоступностью (например, класс III по биофармацевтической системе классификации), не обязательно должно быть продемонстрировано очень быстрое растворение – им достаточно продемонстрировать сходную скорость высвобождения.

40. В случае если требования, предъявляемые к биовейверу, основанному на биофармацевтической системе классификации, не выполняются и наблюдается некоторая степень системной биодоступности, в качестве суррогатного показателя эквивалентности по эффективности и системной безопасности можно использовать результат исследования биоэквивалентности, основанного на плазменных концентрациях, обычно в состоянии после еды и натощак, поскольку место действия одновременно является и местом абсорбции для веществ, оказывающих эффект внутри слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В отношении лекарственных препаратов, действующих в просвете кишечника или на поверхности его слизистой оболочки, результаты исследования биоэквивалентности, основанные на плазменных концентрациях, обычно в состоянии натощак и после еды, также можно использовать в качестве суррогатного показателя эквивалентности, если абсорбция не характеризуется порогом насыщения (что подтверждено, например, с помощью исследований пропорциональности доз). Если скорость и степень абсорбции действующего вещества сопоставимы, то ожидается его сопоставимое распределение в разных зонах кишечника. Если заявителем не обосновано иное, исследования биоэквивалентности проводятся в состоянии натощак и после еды даже в отношении лекарственных препаратов, прием которых осуществляется исключительно в состоянии натощак, поскольку лекарственные препараты местного действия, как правило, обладают низкой проникающей способностью и остаются в просвете кишечника в течение длительного времени. В связи с этим ожидается, что они будут взаимодействовать с пищей во время транзита по кишечнику.

41. отношении лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, содержащих абсорбируемое и проявляющее системную биодоступность действующее вещество, результаты исследования биоэквивалентности, основанные на плазменных концентрациях, также можно использовать в качестве суррогатного показателя эквивалентности безопасности и эффективности, если системная абсорбция начинается в сходной зоне кишечника и кинетика абсорбции эквивалентна, поскольку системная абсорбция происходит в месте высвобождения действующего вещества. Оценка частичных AUC способна помочь отличить абсорбцию, обусловленную ранним высвобождением, от абсорбции вследствие высвобождения в местах действия, если:

абсорбция в терапевтических дозах не характеризуется порогом насыщения (что подтверждено, например, с помощью исследований пропорциональности доз для основных ФК-параметров);

исследуемый препарат и препарат сравнения имеют одинаковую лекарственную форму;

исследуемый препарат и препарат сравнения проявляют схожие профили растворения in vitro в батарее (наборе) актуальных биофармацевтических методик (не только в среде для контроля качества и буферах при значениях рН 1,2; 4,5 и 6,8, но также в методах in vitro, имитирующих внутрипросветные pH-условия, ионную буферную емкость, состав физиологического буфера, механические условия и время удержания в желудочно-кишечном тракте человека (например, испытания в поршневом цилиндре, имитирующем "средних" субъектов в исследовании натощак), а также спектр "пациент-специфичных" паттернов pH-условий и времени пассажа с непрерывным и прерывистым пассажем через тонкую кишку);

частичные экспозиции детально описаны и их соответствующие места абсорбции точно установлены.

42. Необходимо применять требования, изложенные в приложении № 10 к Правилам. Необходимо подтвердить биоэквивалентность в исследованиях однократной дозы в состоянии натощак и после еды, а для лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением с существенной кумуляцией – в исследовании с многократным дозированием. Частичные AUC (ранняя и поздняя частичные AUC, рассчитанные с помощью заранее выбранных, хорошо обоснованных точек отсечения) необходимо использовать в качестве первичной фармакокинетической конечной точки в обоих видах исследований однократной дозы, даже в случае существенной кумуляции, при которой требуется исследование с многократным дозированием. В определенных случаях может требоваться сравнение концентраций лекарства в фекалиях.

Рис. 3 Схема решений в отношении лекарственных препаратов, оказывающих местное действие в кишечнике

4. Лекарственные препараты, оказывающие местное действие в прямой кишке

43. В целях оказания местного действия в просвете прямой кишки применяются разнообразные лекарственные формы лекарственных препаратов (например, клизмы в виде раствора или суспензии, суппозитории, гели, пены и т. д.). Положения раздела IV настоящих Требований применяются ко всем указанным лекарственным формам лекарственных препаратов. Для подобных лекарственных препаратов применяется схема решений, приведенная на рисунке 4.

Лекарственный препарат в форме раствора

44. Для данной группы лекарственных препаратов применяются требования, аналогичные изложенным в пунктах 24 – 31 настоящих Требований. Необходимо проанализировать количественный состав и вид вспомогательных веществ лекарственной формы, способных влиять на местную переносимость, локальное время удержания (например, поверхностное натяжение, вязкость и т. д.), растворимость in vivo (например, наличие сорастворителей) или стабильность in vivo действующего вещества.

Лекарственный препарат в форме, не являющейся раствором

45. Если исследуемый лекарственный препарат, представлен в лекарственной форме не являющейся раствором (например, в твердой лекарственной форме), подтверждение эквивалентного высвобождения действующего вещества и доступности в местах действия можно рассматривать в качестве суррогатного подтверждения терапевтической эквивалентности.

46. В случаях, когда наблюдается системная биодоступность, требуется исследование фармакокинетической биоэквивалентности, чтобы оценить безопасность лекарственного препарата, если не обосновано иное. В подобных случаях также можно использовать плазменные концентрации в качестве суррогатного подтверждения эквивалентности по эффективности в отношении лекарственных препаратов, действующих локально в прямой кишке и в толстой кишке (например, клизмы), если действующее вещество абсорбируется из мест действия. В этом случае плазменные концентрации отражают высвобождение и доступность действующего вещества вблизи места действия. Может потребоваться сравнение концентраций действующего вещества в фекалиях.

47. В любом случае необходимо критически проанализировать состав вспомогательных веществ, поскольку вспомогательные вещества могут влиять на переносимость, системную абсорбцию, локальное время удержания (например, поверхностное натяжение, вязкость и т. д.), растворимость in vivo (например, наличие сорастворителей) или стабильность действующего вещества in vivo. Необходимо провести исследование эквивалентности, если допустимость различия в количествах указанных вспомогательных веществ нельзя полноценно обосновать ссылкой на другие данные.

Рис. 4 Схема решений в отношении лекарственных препаратов, оказывающих местное действие в прямой кишке

VI. Требования к подтверждению эквивалентности лекарственных форм в случае наличия в линейке дополнительных дозировок лекарственного препарата

48. Условия, которым должны соответствовать дополнительные дозировки лекарственного препарата с целью применения биовейвера, основанного на биофармацевтической системе классификации, зависят от вида лекарственного препарата (например, пероральные лекарственные формы с немедленным или модифицированным высвобождением). Указанные требования схожи с требованиями для системно действующих лекарственных препаратов, которые описаны в настоящих Правилах (в том числе в приложении № 10 к Правилам).

49. В случаях, когда препарат сравнения имеет другие дозировки чем разрабатываемый лекарственный препарат и биоэквивалентность показана с помощью исследований in vivo (например, фармакокинетических исследований биоэквивалентности с участием человека (данные фармацевтического качества и фармакокинетические данные in vivo)), необходимо подтвердить биоэквивалентность для наиболее чувствительной дозировки, чтобы обнаружить возможные различия. В отношении дополнительных дозировок подтверждение биоэквивалентности in vivo (биовейвер дополнительных дозировок) не требуется, если выполняются условия, описанные в настоящих Правилах (в том числе в приложении № 10 к Правилам).

50. В тех случаях, когда препарат сравнения имеет другие дозировки чем разрабатываемый лекарственный препарат и биоэквивалентность подтверждена с помощью данных фармацевтического качества (например, сравнение состава вспомогательных веществ) или данных фармацевтического качества и данных in vitro (например, сравнительные профили растворения при биовейвере, основанном на биофармацевтической системе классификации для лекарственного препарата, содержащего вещество III класса), необходимо подтвердить биоэквивалентность каждой отдельной дозировки исследуемого лекарственного препарата соответствующей дозировке препарата сравнения вместо применения биовейвера дополнительных дозировок (сравнения разных дозировок исследуемого лекарственного препарата).

51. В случаях, когда препарат сравнения имеет другие дозировки чем разрабатываемый лекарственный препарат и биоэквивалентность подтверждена с помощью данных фармацевтического качества, данных in vitro и фармакокинетических данных in vivo (например, твердая пероральная лекарственная форма с пролонгированным высвобождением), подтверждение биоэквивалености in vivo дополнительных дозировок не требуется (применяется биовейвер дополнительных дозировок), если выполняются определенные вышеописанные условия. Кроме того, необходимо подтвердить биоэквивалентность каждой отдельной дозировки соответствующей дозировке препарата сравнения по данным фармацевтического качества и данным in vitro.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 13 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ

к качеству и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иными способами локального применения

I. Общие положения

1. Настоящие Требования применяются в отношении лекарственных препаратов для местного применения путем нанесения на кожу и иными способами применения (например, глазные или ушные лекарственные препараты) и регламентируют представление сведений об их качестве и подтверждении биоэквивалентности таких препаратов.

2. В настоящих Требованиях приводятся указания:

а) по представлению сведений о качестве лекарственных препаратов для местного применения, касающихся оценки биоэквивалентности при подаче новых заявлений на регистрацию таких лекарственных препаратов и внесение изменений в регистрационное досье зарегистрированных лекарственных препаратов;

б) по применению методик исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения вместо проведения стандартных клинических исследований терапевтической эквивалентности;

в) по применению альтернативных моделей и исследований, которые могут быть использованы для установления биоэквивалентности в отношении безопасности, эффективности и качества лекарственного препарата и позволяют обосновать предположение заявителя о терапевтической эквивалентности таких лекарственных препаратов при использовании аналогичного пути введения референтному лекарственному препарату и минимальных для системы здравоохранения и пациента рисках проводить лечение неэквивалентным лекарственным препаратом для местного применения;

г) по необходимости проведения клинических исследований терапевтической эквивалентности в случаях, когда не допускается использование альтернативных моделей и исследований.

3. В соответствии с приложением № 11 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 (далее – Правила) в отношении лекарственных препаратов для местного применения изменение их состава (фармацевтико-технологических параметров производственной рецептуры), лекарственной формы, способа введения или процесса производства может приводить к существенному изменению эффективности и (или) безопасности таких лекарственных препаратов. В связи с этим требуется проведение клинических исследований терапевтической эквивалентности либо применение иных методов доказательства биоэквивалентности указанных лекарственных препаратов.

4. Настоящие Требования используются для разработки и обоснования протоколов исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения.

5. В настоящих Требованиях приведены стандартные протоколы исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения путем оценки:

а) высвобождения in vitro;

б) проникновения в кожу человека in vitro;

в) взятия образцов рогового слоя in vivo (соскоб липкой лентой);

г) анализа на вазоконстрикцию для кортикостероидов in vivo.

6. Положения настоящих Требований применимы к случаям установления эквивалентности нового лекарственного препарата для местного применения по отношению к уже существующему оригинальному (референтному) лекарственному препарату (далее – препарат сравнения).

7. Настоящие Требования содержат общее описание методик исследований для данных групп лекарственных препаратов, поскольку:

а) кожные покровы имеют сложное анатомо-физиологическое строение и функции;

б) заболевания кожи и ее придатков различаются по видам течения и степени нарушения барьерной функции кожи;

в) состояние кожи и ее придатков отличается у различных людей в зависимости от возраста, пола и других характеристик.

8. Настоящие Требования не применяются:

а) в отношении биологических лекарственных препаратов;

б) в отношении лекарственных растительных препаратов;

в) в случаях, когда биоэквивалентность в отношении эффективности лекарственного препарата подтверждена при помощи клинических исследований его терапевтической эквивалентности;

г) в случаях, когда лекарственная форма или качественный и количественный состав исследуемого препарата и препарата сравнения не совпадают или не эквивалентны в соответствии с пунктами 124 – 129 настоящих Требований.

9. Исследования биоэквивалентности с участием добровольцев, должны проводиться в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79 (далее – Правила клинической практики).

10. Исследования эквивалентности кинетики проникновения в кожу человека in vitro, опорные для одобрения лекарственного препарата, являются объектом инспектирования уполномоченным органом государства – члена Евразийского экономического союза (далее – государство-член, Союз) и должны проводиться в соответствии с Правилами клинической практики.

11. Результаты исследований приводятся в регистрационном досье в соответствии с приложением № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее – Правила регистрации и экспертизы).

12. Заявитель вправе обратиться за научной или предрегистрационной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы в уполномоченные органы государств-членов.

II. Обоснование эквивалентности качества лекарственных препаратов для местного применения в регистрационном досье для подтверждения их биоэквивалентности

13. Для обоснования выбора лекарственной формы, состава и пути введения лекарственного препарата заявителю необходимо оценить показания к применению этого препарата, целевую популяцию и место действия лекарственного препарата.

14. При обосновании выбора пути введения лекарственного препарата необходимо проанализировать основную функцию (функции) предполагаемого воздействия лекарственного препарата и способ его применения. При простом нанесении лекарственного препарата на поверхность кожи биодоступность действующего вещества повышается путем включения в состав лекарственного препарата вспомогательных веществ (усилителей проникновения), которые изменяют термодинамические свойства действующего вещества (например, за счет изменения его солюбилизации, создания перенасыщенных растворов, которые модифицируют диффузию действующего вещества через кожные барьеры или нарушают физиологические функции таких барьеров). При нанесении под окклюзионную повязку и сама мазевая основа, и ее отдельные компоненты, например увлажнители и смягчители, могут влиять на состояние и проницаемость участка кожи, подлежащего воздействию.

15. Целевой профиль качества лекарственного препарата должен учитывать его приемлемость для пациента, простоту извлечения из контейнера и нанесения, такие эстетические свойства нефасованного препарата, как внешний вид, наносимость (намазываемость), ощущение, микроструктура, физические свойства, испарение летучих вспомогательных веществ и окклюзию, если применимо. Указанные элементы нужно охарактеризовать и, если необходимо, контролировать как критичные показатели качества.

16. Лекарственную форму и способ производства лекарственного препарата необходимо разрабатывать с использованием имеющихся научных медицинских знаний, установленных научных предпосылок и доказательств. Итоговые характеристики качества необходимо определять на основании исследования нескольких серий лекарственного препарата, репрезентативных по отношению к промышленным сериям лекарственного препарата, предназначенным для выпуска в обращение.

17. Для обеспечения постоянного качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла требуется устойчивый производственный процесс. Лекарственные препараты, произведенные в соответствии с указанным в регистрационном досье процессом промышленного производства, должны иметь такое же качество, как и серии лекарственных препаратов, в отношении которых получено доказательство безопасности и эффективности или биоэквивалентности.

18. Для подтверждения стабильности лекарственного препарата для местного применения его серии при выпуске и в конце их срока годности (срока хранения) должны иметь эквивалентные физические, химические и микробиологические показатели качества, включая функциональные характеристики in vitro, если оправданно.

19. Стратегия контроля должна обеспечивать соответствие лекарственного препарата цели его применения и требованиям Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. № 100 (далее – Фармакопея Союза), а при отсутствии в ней – требованиям фармакопей государств-членов. Неполную фармацевтическую разработку или качество лекарственного препарата не допускается обосновывать отсылками к клиническим исследованиям.

III. Обоснование биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения в регистрационном досье

20. Подтверждение биоэквивалентности нового исследуемого лекарственного препарата для местного применения по отношению к препарату сравнения может потребоваться:

а) при подаче определенных видов заявлений на регистрацию (воспроизведенные, гибридные, комбинированные лекарственные препараты), в которых используются сведения из регистрационных досье существующих лекарственных препаратов;

б) в случае внесения изменений в лекарственный препарат во время фармацевтической разработки или после его регистрации, которые могут обладать потенциально существенным влиянием на безопасность, эффективность или качество этого лекарственного препарата.

21. В случае если в регистрационном досье безопасность и эффективность лекарственного препарата подтверждены научными медицинскими данными, применимость этих данных необходимо подтвердить связующими данными о биоэквивалентности исследуемого препарата и препарата сравнения, описанного в научной медицинской литературе. Это обусловлено непрогнозируемой возможностью возникновения различий на уровне качества в составе лекарственной формы лекарственного препарата или в его фармацевтико-технологических параметрах, производственном процессе и пути введения.

22. В отношении лекарственных препаратов для местного применения изменения в составе лекарственной формы лекарственного препарата или ее фармацевтико-технологических параметрах, в самой лекарственной форме, пути введения или производственном процессе могут существенно влиять на безопасность и (или) эффективность лекарственных препаратов. В этом случае необходимо проведение клинических исследований терапевтической эквивалентности. Допускается также использовать или разрабатывать альтернативные модели исследований.

23. Замена клинических данных в целях установления терапевтической эквивалентности данными, полученными на моделях исследований in vitro и in vivo, допускается только в случаях установленных разделами V – IX настоящих Требований.

24. Подтверждения эквивалентности качества лекарственных препаратов для местного применения обычно недостаточно, для доказательства их терапевтической эквивалентности. В отношении растворов (например, для нанесения на кожу), терапевтическая эквивалентность может быть доказана только на основании эквивалентности качества, исключительно в случае если способ применения изучаемого лекарственного препарата и препарата сравнения один и тот же.

25. Эквивалентность качества может быть установлена с использованием данных сопоставления с препаратом сравнения (если это обосновано заявителем), по таким показателям, как: лекарственная форма, качественный и количественный состав лекарственных препаратов, микроструктура и физические свойства, функциональные характеристики лекарственных препаратов, способ их применения (далее – расширенная фармацевтическая эквивалентность).

26. Эквивалентность эффективности требует исследований сравнительной кинетики проникновения и исследований фармакодинамики с препаратом сравнения (если применимо). Подходящими методами для изучения кинетики проникновения лекарственного препарата являются:

оценка проникновения лекарственного препарата в кожу человека in vitro;

оценка содержания лекарственного препарата в образцах рогового слоя, взятых in vivo у добровольцев (соскоб липкой лентой);

исследование фармакокинетической биоэквивалентности;

фармакодинамические исследования, которые включают в себя анализ вазоконстрикции для кортикостероидов in vivo и исследования микробной деколонизации in vivo в отношении антисептиков, проводимые на добровольцах.

Если исследования кинетики проникновения и фармакодинамики не применимы или считаются недостаточно предсказывающими клинический ответ на лекарственный препарат, как правило, потребуются данные клинической эффективности.

27. Эквивалентность в отношении безопасности и местной переносимости может быть обоснована полнотой информации о действующем веществе и выбором хорошо известных вспомогательных веществ.

28. Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации, в отношении исследований эквивалентности кинетики проникновения или фармакодинамики применим в случаях изучения простых по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм, то есть в случаях, когда будет достаточно демонстрации эквивалентности качества.

29. При разработке протоколов исследований эквивалентности конкретных видов лекарственных препаратов для местного применения следует использовать общие указания, приведенные в настоящих Требованиях, и результаты научного консультирования заявителя
(при необходимости).

IV. Представление данных о качестве лекарственных препаратов для местного применения для подтверждения их биоэквивалентности

1. Описание и состав лекарственного препарата в регистрационном досье

30. Необходимо в регистрационном досье подробно описать состав лекарственного препарата и функции вспомогательных веществ.

31. Наименования вспомогательных веществ должны однозначно идентифицировать каждое из вспомогательных веществ. Допускается использовать:

рекомендуемое международное непатентованное наименование (МНН) или модифицированное международное напатентованное наименование (мМНН) вспомогательного вещества, с указанием его солевой формы (если применимо) или соответствующей статьи Фармакопеи Союза а при отсутствии в ней – соответствующих статей фармакопей государства-члена;

тривиальное общепринятое наименование вспомогательного вещества;

химическое наименование вспомогательного вещества.

В иных случаях наименование вспомогательного вещества должно быть обосновано заявителем.

32. Допускается, чтобы наименование вспомогательного вещества включало в себя класс чистоты и (или) коммерческое (торговое) наименование, если это требуется для стабильной воспроизводимости производственного процесса (технологической воспроизводимости) и качества продукта.

33. Необходимо четко указать многофункциональный вклад вспомогательного вещества вносимый в состав, структуру и назначение лекарственного препарата (например, пропиленгликоль действует в качестве влагоудерживателя, солюбилизатора и усилителя проникающей способности).

34. В информации о лекарственном препарате (в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше)) необходимо указать наносимую дозу лекарственного препарата (выраженную в массе действующего вещества наносимой на единицу площади поверхности или области поражения) и максимальную суточную дозу.

35. Необходимо описать первичную упаковку и (если необходимо) вторичную упаковку или другие материалы либо компоненты упаковки лекарственного препарата, если они являются критичными для обеспечения стабильности лекарственного препарата или способа его применения.

2. Фармацевтическая разработка (раздел регистрационного досье 3.2.P.2)

36. Данный раздел регистрационного досье должен содержать научно обоснованные данные в отношении планируемого применения лекарственного препарата и связи между таким применением и процессом разработки лекарственного препарата. Все данные в указанном разделе регистрационного досье должны подтверждаться первоисточниками научных фармацевтических (медицинских) публикаций или результатами собственных исследований.

Обеспечение терапевтических целей применения лекарственного препарата при его фармацевтической разработке

37. Целевой профиль качества лекарственного препарата должен соответствовать планируемым терапевтическим целям его применения (назначения), а также позволять достигнуть этих целей в процессе фармацевтической разработки.

38. Применение при фармацевтической разработке лекарственного препарата пациентоориентированного подхода предусматривает:

а) анализ показания к применению лекарственного препарата и патологического состояния кожи, при котором планируется применение лекарственного препарата;

б) обеспечение соответствия лекарственной формы и ее состава (композиции) возрасту целевой группы пациентов;

в) обеспечение пригодности лекарственной формы лекарственного препарата для применения пациентами;

г) выбор оптимального способа нанесения лекарственного препарата и обеспечение удобства применения;

д) определение оптимального места нанесения лекарственного препарата;

е) обеспечение эффективности с точки зрения дозировки и режима дозирования лекарственного препарата;

ж) обеспечение оптимальной растворенности действующего вещества, а также усиления его биодоступности и (или) проникающей способности;

з) обеспечение оптимальных смягчающих свойств лекарственного препарата;

и) обеспечение безопасности лекарственного препарата с точки зрения токсичности входящих в его состав ингредиентов, присутствующих в нем примесей, показателей микробиологического качества и показателей качества, определяющих физическую и химическую стабильность;

к) выбор критичных показателей качества и обеспечение соответствия лекарственного препарата фармакопейным требованиям и требованиям актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

39. При фармацевтической разработке необходимо указать одно из следующих мест действия лекарственного препарата:

а) поверхность кожи;

б) толща кожи (роговой слой, эпидермис или дерма) или подкожно;

в) прилежащие ткани ниже кожи (регионарные ткани).

40. Необходимо объяснить механизм и кинетику проникновения действующего вещества к месту действия. Должны быть описаны (если применимо) способ нанесения, состояние действующего вещества в растворе, растворение, высвобождение из препарата и диффузия через кожу человека (например, в отношении нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов в форме кремов).

41. В отдельных случаях (например, в отношении растворов кожных антисептиков) вместо информации, указанной в пункте 40 настоящих Требований, допускается представление данных только о пути введения.

42. Необходимо обосновать включение в состав лекарственного препарата вспомогательных веществ для повышения биодоступности или смягчающих свойств и выбор вида лекарственной формы (например, водный гель, крем, мазь).

43. Необходимо проанализировать и описать пропорциональность разных дозировок (при их наличии) в линейке дозировок лекарственного препарата и обосновать их необходимость.

44. Раздел регистрационного досье 3.2.Р.2 должен содержать перекрестные ссылки на соответствующие разделы модулей 4 и 5 регистрационного досье, в которых содержатся результаты доклинических и клинических исследований, обосновывающие сведения данного раздела.

3. Активная фармацевтическая субстанция

(раздел регистрационного досье 3.2.P.2.1.1)

45. Необходимо идентифицировать и представить анализ физико-химических свойств активной фармацевтической субстанции, важных для биодоступности, производства, реализации эффекта и стабильности лекарственного препарата. Эти свойства могут включать в себя молекулярную массу, коэффициент разделения, точку плавления (точку кипения (если применимо)), pKa, чувствительность к свету, воздуху или влаге, путь деградации, растворимость и влияние pH, а также размер частиц и полиморфизм, если действующее вещество представлено в лекарственном препарате в твердом состоянии. Критичные показатели качества необходимо идентифицировать и контролировать в спецификации на активную фармацевтическую субстанцию.

4. Вспомогательные вещества

(раздел регистрационного досье 3.2.P.2.1.2)

46. Вспомогательные вещества, используемые в лекарственных препаратах для местного применения, часто проявляют изменчивость (например, в отношении гомологического состава углеводородных цепей, степени ненасыщенности, молекулярной массы, полиморфизма) в зависимости от серии и источника их получения. Это в свою очередь приводит к непредвиденной вариабельности в реологических свойствах, микроструктуре и физических свойствах продукта, кристаллизации действующего вещества или другого ингредиента, стабильности или биодоступности.

47. Вариабельность в зависимости от серии и источника вспомогательных веществ необходимо рассматривать и устранять во время разработки.

48. Выбор каждого вспомогательного вещества и его количество, а также выбор применимых критичных показателей качества необходимо проанализировать и обосновать, основываясь на его функции (функциях), включая функцию смягчения (если применимо).

49. Необходимо указать класс чистоты вспомогательного вещества, если биодоступность действующего вещества, воспроизводимость процесса производства лекарственного препарата и (или) его качество изменяются при использовании других классов чистоты вспомогательного вещества.

50. В спецификации необходимо включить контроль критичных показателей качества вспомогательных веществ. Критерии приемлемости для таких критичных показателей качества должен быть обоснован в разделе 3.2.P.4 модуля 3 регистрационного досье.

51. Необходимо представить подробные сведения о вспомогательных веществах (например солюбилизаторе, усилителе проникновения), которые могут оказывать влияние на проникающую способность и биодоступность действующего вещества, включая их способность выполнять планируемую функцию и выполнять ее на протяжении планируемого срока годности (срока хранения) лекарственного препарата.

52. В отношении вспомогательных веществ, представляющих собой смесь соединений, необходимо представить сведения о качественном и количественном составе вспомогательных веществ и охарактеризовать эти вспомогательные вещества, включая их реологические свойства (если оправданно).

53. В отношении новых вспомогательных веществ необходимо представить полные сведения о производстве, установлении характеристик и контроле с перекрестными ссылками на обосновывающие данные о безопасности.

54. В отношении вспомогательных веществ лекарственного препарата, также используемых в парфюмерно-косметической продукции, следует представить данные (сведения) о том, что применение таких веществ в лекарственном препарате не противоречит требованиям, установленным в приложениях № 2 – 5 технического регламента Таможенного союза "О безопасности парфюмерно-косметической продукции" (ТР ТС 009/2011).

55. Необходимо идентифицировать и описать технологические добавки.

56. Если некоторые вспомогательные вещества, используемые в лекарственных препаратах для местного применения, способны вызывать раздражение или реакции повышенной чувствительности, и их по возможности следует исключить или минимизировать их применение в случае невозможности полного исключения при разработке нового продукта. Сведения о возможном нежелательном воздействии вспомогательных веществ приведены в приложении № 1 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 88.

5. Разработка готовой лекарственной формы

(раздел регистрационного досье 3.2.P.2.2.1)

57. Разработку лекарственного препарата необходимо описывать с точки зрения целевого профиля качества лекарственного препарата, используя подходящие исследования для характеристики и контроля критичных показателей качества, факторов, влияющих на простоту и продолжительность применения, а также на поведение препарата (например растворение, высвобождение действующего вещества in vitro и (если применимо), проникновение в кожу in vitro (в соответствии с методиками согласно приложениям № 1 и 2). Необходимо предоставить доказательство пригодности используемых методик исследований и критериев приемлемости для оценки лекарственного препарата.

58. Состояние и степень насыщения действующего вещества в лекарственном препарате (например, в растворенном виде или в виде суспензии), являются критичными показателями качества, которые необходимо обосновывать с точки зрения эффективности и безопасности лекарственного препарата, подкрепляя доказательством того, как целевое состояние действующего вещества достигается в процессе производства и поддерживается во время хранения лекарственного препарата.

59. Необходимо оценить риски осаждения, роста размера частиц, изменения кристаллического состояния или изменения других характеристик действующего вещества, которые возникают в связи с изменением температуры или при хранении и могут повлиять на биодоступность этого действующего вещества, а также провести соответствующие испытания в рамках исследования стабильности.

60. Необходимо проанализировать доставку действующего вещества к месту действия. Можно использовать растворители и усилители, чтобы способствовать его проникновению через разные слои кожи. Мази могут функционировать, создавая кожную окклюзию, и тем самым облегчая проникновение. Градиент концентраций действующего вещества между лекарственным препаратом и местом действия является движущей силой проникновения, поэтому достижение насыщенного состояния действующего вещества в лекарственном препарате может быть принципиально важным.

61. Необходимо проанализировать приемлемость для пациента и удобство применения лекарственного препарата (например, простоту применения, наносимость (намазываемость)), которая может быть важна в случае необходимости нанесения определенной дозы на определенную площадь поверхности, а также ощущения после нанесения (сухость или "жирность").

62. Следует указать (если применимо) фармацевтико-технологическую характеристику лекарственной формы (например, гидрофобная мазь (углеводородная основа, абсорбирующая основа), водно-эмульсионная мазь, гидрофильная мазь).

63. Необходимо представить сведения о микроструктуре и физических свойствах лекарственного препарата с учетом критичной важности этих показателей для мягких лекарственных форм и описать (охарактеризовать) механизмы, ответственные за их формирование в процессе производства (например, вследствие взаимодействия вспомогательных веществ, изменчивости показателей качества от серии к серии и при масштабировании), чтобы процесс производства можно было оптимизировать для получения продукта с постоянным качеством.

64. Необходимо проанализировать с критической точки зрения изменение характеристик лекарственного препарата для местного применения после его нанесения. В частности, в тех случаях, когда испарение летучих растворителей и вспомогательных веществ или другие явления необходимы для эффективной доставки действующего вещества
к месту действия.

65. Необходимо подробно описать состав и фармацевтико-технологические параметры лекарственной формы для клинических исследований и серии, использованные в сравнительных исследованиях. Необходимо обосновать любые различия в составе, фармацевтико-технологических параметрах, процессах производства между лекарственными формами лекарственного препарата, использованными в опорных клинических исследованиях, и лекарственным препаратом, заявленным на регистрацию. Необходимо представить результаты сравнительных исследований расширенной фармацевтической эквивалентности, исследований in vitro или in vivo.

66. После определения состава лекарственного препарата начинается масштабирование процесса производства, и необходимо идентифицировать и контролировать критичные параметры процесса.

67. Во время масштабирования процесса производства допускается вносить необходимые корректировки, чтобы добиться стабильного производства промышленных серий лекарственного препарата и оптимизировать процесс производства. Такие корректировки могут представлять собой изменения в составе лекарственного препарата, производственных процессах, оборудовании или изменения производственной площадки. В некоторых случаях необходимо оценивать потенциальное влияние указанных изменений на функции лекарственного препарата (например, в отношении биодоступности или удобства применения).

68. Необходимо представить подтверждение соответствия лекарственной формы для местного применения требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней – требованиям фармакопей государств-членов.

69. Необходимо детально проанализировать связь между целевым профилем качества лекарственного препарата, критичными показателями качества и спецификацией на лекарственный препарат.

70. Если основа лекарственного препарата содержит воспламеняющиеся летучие растворители (например, изопропиловый спирт и этанол), необходимо определить температуру вспышки и включить соответствующие предостережения в информацию о лекарственном препарате. Для определения температуры вспышки допускается использовать методики с применением прибора Пенски-Мартенса с закрытым тиглем.

71. Лекарственные препараты с парафиновой основой сами по себе не воспламеняемы, однако при их попадании на одежду, постельное белье или повязки материал ткани является фитилем, а парафин – горючим веществом. Для таких лекарственных препаратов необходимо оценить риски для пациента и включить соответствующие предостережения в информацию о лекарственном препарате.

6. Установление характеристик лекарственного препарата

72. Необходимо выполнить детализированную оценку характеристик лекарственного препарата, чтобы обеспечить возможность внесения изменений в лекарственный препарат при управлении его жизненным циклом и обосновать сохранение эквивалентности препарату сравнения.

73. Данные об установлении характеристик должны быть получены от репрезентативного числа серий (как минимум 3), с учетом вероятной изменчивости, отмечаемой в случае дисперсных систем по сравнению с простыми растворами.

74. Для проведения статистической оценки, количество образцов должно быть репрезентативным, по меньшей мере с 12 единицами на серию в каждом эксперименте. Необходимо принимать во внимание вариабельность между сериями (например, в зависимости от размера серии, даты производства и периода хранения).

7. Лекарственные формы лекарственных препаратов

для местного применения

75. Лекарственные формы лекарственных препаратов для местного применения включают в себя:

а) кожные растворы;

б) пены и спреи;

в) шампуни;

г) мази (углеводородные, абсорбирующие, удаляемые водой и водорастворимые основы);

д) кремы (масло в воде или вода в масле);

е) гели;

ж) пасты;

з) припарки;

и) лекарственные пластыри и кожные пластыри.

76. Необходимо представить доказательства вида лекарственной формы с точки зрения состояния действующего вещества в основе лекарственного препарата (вид раствора, дисперсной системы, несмешиваемой фазной системы) и типа формы дозирования. Большинство применяемых лекарственных препаратов относятся к одному из следующих видов лекарственных форм:

а) действующее вещество в растворе, однофазный носитель – раствор для наружного применения, однофазные гель или мазь;

б) действующее вещество в суспензии, однофазный носитель – суспензии для наружного применения;

в) действующее вещество в растворе, двухфазный носитель – крем и мазь по типу "масло в воде" в которых действующее вещество растворено в масляной фазе;

г) действующее вещество в суспензии, двухфазный носитель – крем и мазь по типу "масло в воде", в которых действующее вещество нерастворимо ни в одной из фаз носителя.

77. В отношении суспензий требуется дополнительное установление характеристик с точки зрения распределения частиц действующего вещества по размеру и его полиморфной формы, включая микрофотографии.

78. В отношении лекарственных препаратов с несмешиваемыми фазами требуется дополнительное установление характеристик с точки зрения распределения глобул по размеру и внешнего вида, включая микрофотографии.

79. Необходимо провести (если необходимо) анализ размера частиц с помощью различных методов (например, при помощи лазерной дифракции света, конфокальной рамановской микроскопии, а также микроскопии).

Внешний вид лекарственной формы

80. Внешний вид лекарственной формы лекарственного препарата должен быть охарактеризован визуально и микрофотографически. Данные характеристики внешнего вида являются критическими для дисперсных систем.

Микроструктура и физические свойства лекарственной формы

81. Для того чтобы охарактеризовать микроструктуру и физические свойства лекарственной формы с точки зрения физических критичных показателей качества нефасованного лекарственного препарата, которые влияют на биодоступность, удобство применения или свидетельствуют о вариабельности в процессе производства и нестабильности продукта, необходимо представить следующие данные:

а) для растворов и суспензий – pH, буферная емкость, вязкость, плотность, поверхностное натяжение, осмоляльность;

б) для мягких лекарственных форм – pH, плотность, реологические свойства.

82. Необходимо охарактеризовать реологические свойства лекарственной формы как неньютоновской жидкости с использованием соответствующего абсолютного реометра, включая:

а) полную реологическую кривую деформации напряжения сдвига (или вязкости) в зависимости от скорости напряжения по совокупности точек данных в диапазоне увеличивающихся и снижающихся скоростей напряжения так, чтобы любые линейные части восходящих кривых или нисходящих кривых были четко идентифицированы. Образующиеся кривые необходимо описать, с помощью полиномиальных линий тренда (в подходящей модификации), чтобы можно было рассчитать необходимые численные показатели;

б) испытание на предел упругости и ползучесть;

в) оценку линейного вязкопластичного ответа (зависимость модуля накопления и модуля потерь от частоты колебаний).

83. Необходимо представить реограммы и классифицировать поведение продукта в зависимости от влияния напряжения и времени, (например псевдопластическое, дилатантное, тиксотропное) и охарактеризовать их с использованием соответствующих метрик. Минимальный объем параметров включает в себя:

а) вязкость при установленных скоростях напряжения по данным разных реограмм (например, при h100);

б) значения пределов упругости пластического тока;

в) тиксотропная относительная площадь (S_R);

г) вязкопластичные модули накопления и потерь (G’ и G”);

д) кажущаяся вязкость, тангенс угла потерь (tg d).

84. Соответствующее установление характеристик реологических свойств может позволить идентифицировать или спланировать более простое испытание, чтобы использовать его в спецификации на готовый препарат.

8. Оценка биофармацевтических характеристик лекарственного препарата

85. Необходимо разработать исследования, позволяющие установить такие биофармацевтические характеристики лекарственного препарата, как растворение для суспензий и высвобождение действующего вещества in vitro в соответствии с методикой согласно приложению № 1 к настоящим Требованиям, и показать его стабильность во время хранения.

86. Для установления биофармацевтических характеристик также допускается использовать исследование проникновения в кожу in vitro в соответствии с методикой согласно приложению № 2 к настоящим Требованиям.

9. Описание особенностей применения лекарственного

препарата в регистрационном досье

87. Общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению (листок-вкладыш) должны включать в себя инструкции и любые необходимые предупреждения по безопасному применению лекарственного препарата.

88. Приводится (если применимо) описание дополнительного преобразования (например, смешения с какими-либо веществами носителями) лекарственного препарата при его нанесении потребителем (медицинским работником).

89. При описании способа применения в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше) должна быть приведена следующая информация:

а) место нанесения;

б) информация о необходимости избегать нанесения лекарственного препарата на определенные участки кожного покрова (поврежденную или неповрежденную кожу, раневую поверхность и т.п.);

в) требования к предварительной обработке кожи;

г) информация о влиянии на экспозицию лекарственного препарата экстремальных условий окружающей среды (тепла, холода, солнечного света);

д) информация о влиянии на реализацию эффекта лекарственного препарата после его нанесения повседневной физической активности пациента (например, умывания, принятия душа или ванны, использования солнцезащитных средств или увлажнителей);

е) необходимые ограничения (например, предупреждение о необходимости избегать нанесения лекарственного препарата под окклюзионную повязку);

ж) указание любых особых условий хранения;

з) указание о необходимости не допускать возможность непреднамеренного использования детьми;

и) предостережения о воспламеняемости для лекарственных препаратов, содержащих воспламеняемые летучие растворители. Например:

"Опасно! Может воспламеняться. Хранить вдали от тепла, горячих поверхностей, искр, открытого пламени и других источников возгорания. Не курить во время применения! Защищать от воздействия солнечного света! Не подвергать воздействию температур выше 50 °C. Не распылять на пламя или другие источники возгорания.";

к) информация для пациентов, у которых применяются большие количества (> 100 г) любого лекарственного препарата на парафиновой основе, о необходимости регулярно менять одежду, постельное белье или повязки, пропитанные (загрязненные) таким препаратом, и избегать пребывания вблизи открытого огня. Например:

"Если лекарственный препарат наносится под повязку или контактирует с одеждой, существует риск, что при курении или контакте с открытым огнем может произойти возгорание повязки или ткани одежды.

На время применения препарата прекратите курение, не используйте открытый огонь (или не находитесь вблизи курящих людей или источников открытого огня) или не приближайтесь к иным предметам и местам, которые могут вызвать возгорание, пока применяемый вами лекарственный препарат соприкасается с вашей одеждой, повязкой или бинтами.

Регулярно меняйте одежду и постельное белье (предпочтительно ежедневно), поскольку парафин пропитывает ткани и потенциально огнеопасен. Необходимо избегать попадания лекарственного препарата на сиденье стула или иную мебель.

Сообщите вашим близким или лицам, осуществляющим за вами уход, о своем лечении и покажите им данную инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш).

Предупредите вашего врача, медсестру или фармацевта о том, что вы курите. Они смогут дать рекомендации по прекращению курения.".

10. Разработка процесса производства и производство

(разделы 3.2.P.2.3 и 3.2.P.3 модуля 3 регистрационного досье)

90. В отношении дисперсных лекарственных форм лекарственных препаратов (например, двухфазных эмульсий) изменения в составе и фармацевтико-технологических параметрах лекарственной формы или процессе производства могут повлиять на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата и поэтому важны для оценки и контроля. Важным может быть порядок добавления различных компонентов в готовую лекарственную форму, а также параметры процесса производства, такие как температура и условия гомогенизации (например, скорость и продолжительность).

91. При типичном процессе производства критичными точками обычно являются образование двух- или многофазной системы из однофазных систем и точка, в которую добавляется действующее вещество.

92 Поскольку скорость высвобождения действующего вещества, микроструктура и физические свойства и реологические профили лекарственного препарата могут быть подвержены влиянию масштабирования, особенно важно, чтобы указанные свойства верифицировались в промышленном масштабе.

93. Разделы 3.2.P.3.3 и 3.2.P.3.4 модуля 3 регистрационного досье должны содержать требуемый для оценки эквивалентности объем информации и включать критичные и некритичные параметры процесса производства и обосновываться данными выполненной разработки процесса производства.

94. Необходимо указать и обосновать периоды хранения между производственными циклами и условия хранения разных растворов и промежуточных материалов, с указанием соответствующих исследований стабильности и других релевантных данных.

95. Многие нефасованные лекарственные препараты для местного применения загустевают при перемешивании в течение нескольких дней после их производства. В таких случаях может требоваться обоснование временного отрезка между производством нефасованного лекарственного препарата и фасовкой лекарственного препарата.

96. Необходимо также обосновать пригодность используемой упаковки для промежуточных продуктов, хранения нефасованного лекарственного препарата и его транспортировки (перевозки).

11. Система упаковки (укупорки)

(раздел 3.2.P.2.4 модуля 3 регистрационного досье)

97. Необходимо проанализировать и обосновать пригодность системы упаковки (укупорки). Такой анализ и обоснование должны включать в себя выбор материалов, защиту от влаги, кислорода и света там, где применимо, совместимость лекарственного препарата с системой упаковки (укупорки), дозирование, удобство применения и безопасность лекарственного препарата.

98. Стерильные лекарственные препараты должны быть упакованы в одноразовые контейнеры.

99. Если какое-либо изделие упаковывается совместно с лекарственным препаратом (чтобы облегчить, например, отмеривание (дозирование) или нанесение (аппликацию) лекарственного препарата), к такому изделию должны применяться требования, указанные в пункте 187 Правил регистрации и экспертизы. Необходимо подтвердить совместимость между таким изделием и лекарственным препаратом и, если данное изделие выполняет функции дозатора, необходимо подтвердить его способность осуществлять правильное дозирование лекарственного препарата.

12. Микробиологические характеристики

(раздел 3.2.P.2.5 модуля 3 регистрационного досье)

100. Микробиологическая чистота данной группы лекарственных препаратов должна обеспечиваться в том же порядке, что и в отношении лекарственных препаратов с другими путями введения, с учетом того, что некоторые лекарственные препараты могут наноситься на поврежденную кожу. Лекарственные препараты должны соответствовать требованиям общей фармакопейной статьи 2.3.1.2 "Требования к микробиологической чистоте лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для их производства" Фармакопеи Союза.

101. Стерильность лекарственного препарата требуется, если он предназначен для использования на больших открытых или глубоких ранах либо на значительно поврежденной коже. Стерильность требуется для лекарственных препаратов, используемых перед инвазивными процедурами (например, для предоперационного кожного антисептика), а также для лекарственных препаратов в форме растворов для орошения.

102. В отношении нестерильных лекарственных препаратов в контейнерах для многократного использования необходимо обосновать включение в состав лекарственного препарата антимикробного консерванта. Используемая концентрация антимикробного консерванта должна быть минимально возможной и должна соответствовать требованиям общей фармакопейной статьи 2.3.1.1 "Эффективность антимикробных консервантов" Фармакопеи Союза. Для многофазных лекарственных препаратов необходимо представить данные о растворимости консерванта в каждой фазе.

13. Стратегия контроля

103. Стратегия контроля, применяемая при производстве данной группы лекарственных препаратов, должна соответствовать требованиям глав II и III части III Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 и актам органов Союза в сфере фармацевтической разработки лекарственных препаратов. Следует привести и проанализировать критические показатели качества, необходимые для контроля высвобождения действующего вещества, то есть его высвобождения in vitro или растворения и (если применимо) проникновения в кожу in vitro.

104. Фармацевтическая разработка должна устанавливать связь между показателями качества, биофармацевтическими характеристиками лекарственного препарата и его клинической эффективностью.

14. Спецификации

(раздел P.5 модуля 3 регистрационного досье)

105. Спецификация на данную группу лекарственных препаратов должна соответствовать требованиям приложения № 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утвержденному Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. № 151, в отношении спецификаций на новые активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты химического синтеза, Требованиям к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей, утвержденным Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 4 октября 2022 г.№ 138, а также требованиям Фармакопеи Союза на каждый вид лекарственной формы.

106. Спецификация на лекарственный препарат должна содержать испытания на физическое, химическое и микробиологическое качество и оценку биофармацевтических характеристик лекарственного препарата, то есть гарантировать обеспечение контроля установленных характеристик лекарственного препарата.

107. Необходимо обеспечить контроль следующих недостатков качества лекарственного препарата, способных отразиться на его эффективности:

а) кристаллообразование;

б) синерезис (экстракция или вытеснение жидкости из мягкой формы);

в) неоднородность готового лекарственного препарата в контейнере (вызванная седиментацией его компонентов).

108. В отношении лекарственных препаратов для местного применения расчет максимальной суточной дозы для установления пределов содержания продуктов деградации не может быть выполнен по методикам, пригодным для твердых пероральных лекарственных препаратов или лекарственных препаратов для инъекций. Отклонения от стандартных методик расчета необходимо обосновывать с учетом вопросов безопасности, а также следующих факторов:

а) требуемая продолжительность лечения и количество лекарственного препарата наносимого местно, обычно варьируются в большей степени, чем для твердых пероральных лекарственных препаратов или лекарственных препаратов для инъекций;

б) уровни экспозиции после применения лекарственных препаратов, наносимых на кожу, считаются гораздо меньшими, чем уровни экспозиции после применения лекарственных препаратов с системной экспозицией.

109. Необходимо применять более жесткие меры предосторожности при расчете критериев приемлемости (уровней) для содержания примесей в отношении лекарственных препаратов, наносимых на поврежденную кожу, или препаратов, содержащих усилители проникновения.

110. Если в спецификацию включены критерии приемлемости для исследований биофармацевтических характеристик лекарственного препарата (то есть растворение, высвобождение действующего вещества с использованием синтетической мембраны и (если применимо) исследование на проникновение в кожу), их необходимо обосновать по данным серий лекарственных препаратов, для которых проведены клинические исследования и установлены удовлетворительные эффективность и безопасность. Критерии приемлемости должны быть одинаковыми при выпуске и на конец срока годности (срока хранения) лекарственного препарата, если только иное не обосновано и не подтверждено данными клинических исследований.

15. Стабильность лекарственного препарата

(раздел 3.2.P.8 модуля 3 регистрационного досье)

111. Чтобы обеспечить качество и стабильные характеристики лекарственного препарата на протяжении всего срока годности (срока хранения), установление срока годности (срока хранения) должно основываться на физической, химической и микробиологической стабильности лекарственного препарата, а также на высвобождении действующего вещества in vitro или других испытаниях биофармацевтических характеристик лекарственного препарата.

112. Необходимо оценить факторы риска для стабильности лекарственного препарата (например, осаждение, рост частиц, изменение кристаллического состояния или другие характеристики действующего вещества, потенциально влияющие на термодинамическую активность, изменения в эмульсионных характеристиках). Соответствующие испытания необходимо включить в спецификацию качества лекарственного препарата в исследовании стабильности дополнительно к испытаниям, предусмотренным в спецификации на лекарственный препарат.

113. При исследовании стабильности следует учитывать также такие параметры (факторы риска), как загустевание при перемешивании лекарственного препарата и изменения в микроструктуре действующего вещества лекарственного препарата.

114. Программа стабильности должна включать в себя стрессовые исследования лекарственного препарата, чтобы оценить влияние жестких условий хранения на лекарственный препарат (например, цикличность изменения температуры для кремов и эмульсий).

115. Спецификация качества в исследовании стабильности должна включать в себя испытания, позволяющие оценить пригодность системы упаковки (укупорки).

116. В рамках исследований стабильности необходимо подтвердить обоснованность особых условий хранения (например, условия "не замораживать").

117. Должна быть выполнена программа стабильности для готового лекарственного препарата. Необходимо, чтобы эти исследования имели обоснованную продолжительность с учетом продолжительности лечения, режима дозирования и вместимости упаковки. Не допускается взамен проведения исследования стабильности вводить в указания по применению лекарственного препарата излишний его расход или устанавливать слишком короткие сроки годности (сроки хранения).

V. Эквивалентность качества лекарственных препаратов

для местного применения

1. Общий подход к обоснованию эквивалентности качества

лекарственных препаратов для местного применения

118. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения допускается применять для обоснования их терапевтической эквивалентности по отношению к препаратам сравнения вместо клинических исследований терапевтической эквивалентности при условии, что в рамках этого исследования проанализированы аспекты, относящиеся к безопасности, эффективности и качеству лекарственного препарата.

119. В отношении простых по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм (например, однофазных растворов, гелей, мазей) допускается только демонстрация эквивалентности в отношении качества (то есть применение расширенной фармацевтической эквивалентности).

120. В отношении более сложных по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм или лекарственных форм, содержащих вспомогательные вещества, которые могут непосредственно влиять на биодоступность действующего вещества или биофармацевтические характеристики лекарственного препарата, как правило, требуются дополнительные исследования эквивалентности кинетики проникновения и (если применимо) фармакодинамики.

121. Состав, фармацевтико-технологические параметры лекарственной формы и дозировка лекарственного препарата должны быть такими, чтобы исследования эквивалентности и связанные с ними аналитические методики были достаточно чувствительными, дискриминирующими, правильными и прецизионными для измеряемого параметра (параметров) кинетики проникновения или фармакодинамического параметра (параметров), поддающегося количественной характеристике.

122. Подходы, указанные в пунктах 119 – 121 настоящих Требований не применимы для лекарственных препаратов:

а) с узким терапевтическим индексом;

б) с дозозависимой системной токсичностью (за исключением случаев, когда эквивалентная системная экспозиция устанавливается при помощи стандартных исследований фармакокинетической биоэквивалентности);

в) с неустановленными или неясными механизмами (например, растворение, высвобождение, диффузия и кинетика проникновения), при помощи которых действующее вещество достигает места реализации своего действия;

г) способ применения которых не совпадает со способом применения препарата сравнения;

д) которые невозможно полностью охарактеризовать с точки зрения оценки показателей качества (например, в силу сложности состава и фармацевтико-технологических параметров лекарственной формы, методологических ограничений);

е) у которых невозможно измерить с достаточной валидностью поддающиееся количественной характеристике параметры кинетики проникновения или фармакодинамические параметры (например, ввиду ограниченной диффузии или нечувствительности методик испытаний);

ж) в отношении которых исследования кинетики проникновения in vitro и in vivo или фармакодинамики не проводятся или не позволяют с достаточной достоверностью выполнить прогноз ожидаемого эквивалентного клинического ответа (например, лекарственных препаратов, применяемых для лечения открытых ран и язв).

123. Для групп лекарственных препаратов, указанных в пункте 122 настоящих Требований, необходимо проведение клинических исследований терапевтической эквивалентности.

2. Расширенная фармацевтическая эквивалентность

(расширенный подход к обоснованию эквивалентности качества лекарственных препаратов для местного применения)

124. Доказательство эквивалентности требует представления сравнительных данных о качестве исследуемого лекарственного препарата с соответствующими данными препарата сравнения. В связи с этим при описании и обосновании эквивалентности характеристик качества лекарственного препарата в регистрационном досье заявитель должен представить сведения, предусмотренные пунктами 72 – 74 и 161 – 169 настоящих Требований.

125. Необходимо сравнить лекарственную форму, качественный и количественный состав, микроструктуру и физические свойства, биофармацевтические характеристики лекарственного препарата (например, растворение, испытание на высвобождение in vitro и способ применения). В отношении лекарственных препаратов для местного применения на основе летучего растворителя необходимо также сравнить данные о преобразовании этого препарата при нанесении.

126. Эквивалентность качества лекарственных препаратов необходимо оценивать на сериях лекарственного препарата с тем же составом и способом производства, которые идентичны по составу и способу производства промышленным сериям или близки к ним. Если отсутствуют изменения в процессе производства и оборудовании и представлено доказательство, что масштабирование не влияет на качество препарата, то в качестве альтернативного варианта для целей установления характеристик лекарственного препарата и его сопоставления с препаратом сравнения допускается использовать серии опытно-промышленного масштаба, объем которых составляет не менее 1/10 от объема серии промышленного масштаба.

127. Несмотря на то, что к моменту подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата заявитель располагает ограниченным количеством доступных репрезентативных серий произведенного им лекарственного препарата, в регистрационном досье необходимо представить результаты сравнения по меньшей мере трех разных серий исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения.

128. Для возможности выполнения статистической оценки, количество образцов лекарственного препарата должно составлять не менее 12 единиц на серию измерений в каждом эксперименте.

129. Полученные данные должны также подтвердить, что характеристики лекарственного препарата остаются постоянными и эквивалентными на протяжении всего указанного производителем срока годности (срока хранения) лекарственного препарата.

3. Критерии приемлемости расширенной фармацевтической эквивалентности

130. Применение расширенной фармацевтической эквивалентности между исследуемым препаратом и препаратом сравнения допускается в случае выполнения всех условий, указанных в пунктах 131 – 134 настоящих Требований.

131. Должна быть обеспечена идентичность лекарственной формы, то есть исследуемый лекарственный препарат должен иметь ту же лекарственную форму, с тем же состоянием действующего вещества в растворе или в тех же несмешиваемых фазах, как и препарат сравнения.

132. Должно быть обеспечено подобие качественного и количественного состава исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения с учетом следующих факторов:

а) содержание действующего вещества и его солевая форма должны быть одинаковыми;

б) качественный состав вспомогательных веществ, включая класс их чистоты, и при необходимости количественный состав вспомогательных веществ, должны быть одинаковыми (если заявителем не обоснована возможность иного подхода). При этом во всех случаях вспомогательные вещества, функция которых состоит во влиянии на растворимость, термодинамическую активность или биодоступность действующего вещества, и биофармацевтические характеристики лекарственного препарата должны быть качественно одинаковыми. Номинальный количественный состав вспомогательных веществ должен быть одинаковым или отличаться не более чем на ± 5 %. Например, если вспомогательное вещество содержится в препарате сравнения в количестве 2 % по массе, его допустимый диапазон содержания в исследуемом препарате составляет 1,9 – 2,1 % по массе препарата;

в) допускается отличие в качественном составе для тех вспомогательных веществ, основная функция которых не связана с обеспечением биофармацевтических характеристик лекарственного препарата или его введением (например, таких вспомогательных веществ, как антиоксиданты, антимикробные консерванты, красители, которые не имеют иных функций в составе лекарственной формы или какого-либо эффекта, который влияет на растворимость, термодинамическую активность или биодоступность действующего вещества и биофармацевтические характеристики лекарственного препарата). При выполнении замены вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата по сравнению с составом препарата сравнения допускается применять широко используемые (общепринятые, стандартные) вспомогательные вещества в обычных количествах, при этом следует привести в составе регистрационного досье анализ возможных взаимодействий, влияющих на характеристики биодоступности и (или) растворимости лекарственного препарата;

г) допускается использование вспомогательных веществ – гомологов парафина при условии, что они выполняют функцию носителя или смягчающего вещества и не влияют на растворимость, термодинамическую активность или биодоступность действующего вещества и биофармацевтические характеристики лекарственного препарата;

д) для вспомогательных веществ, указанных в подпунктах "в" и "г" настоящего пункта, допускается отличие их номинального количественного состава в пределах ± 10 % от указанного для вспомогательных веществ;

е) введенное в состав исследуемого лекарственного препарата альтернативное вспомогательное вещество не должно оказывать влияния на местную переносимость или безопасность. Необходимо подтвердить, что такие вспомогательные вещества не обладают другими функциями или эффектом, влияющим на растворимость, термодинамическую активность биофармацевтические характеристики лекарственного препарата продукта. В таких случаях биовейвер невозможно обосновать, и его применение не допускается.

133. Должно быть обеспечено соответствие исследуемого лекарственного препарата критериям приемлемости:

а) для количественных показателей качества 90%-ые доверительные интервалы для разницы средних исследуемого препарата и препарата сравнения должны находиться в границах критерия приемлемости, равного ± 10 % от средних значений соответствующих показателей качества препарата сравнения при условии, что распределение экспериментальных данных соответствует закону нормального распределения;

б) результаты оценки качественных показателей качества исследуемого препарата и препарата сравнения должны быть одинаковыми.

134. Должно быть обеспечено подобие способа применения исследуемого лекарственного препарата способу применения препарата сравнения. Способ применения и используемые изделия для применения (дозирования, нанесения препарата) должны быть схожими и обеспечивать доставку идентичных доз исследуемого препарата и препарата сравнения при их нанесении. Если в процессе применения происходит преобразование лекарственного препарата, остатки исследуемого препарата и препарата сравнения должны оставаться эквивалентными по своему качеству с точки зрения расширенной фармацевтической эквивалентности.

VI. Доказательство эквивалентности в отношении эффективности лекарственных препаратов для местного применения

1. Методы исследований эквивалентности эффективности

135. Для проведения исследований эквивалентности взамен клинического терапевтического исследования применяются следующие методы:

а) исследования кинетики проникновения:

исследование проникновения в кожу in vitro в соответствии с приложением № 2 к настоящим Требованиям;

взятие проб рогового слоя (соскоб липкой лентой) в соответствии с методикой согласно приложению № 3;

исследование фармакокинетической биоэквивалентности.

Указанные исследования позволяют установить эквивалентность кинетики проникновения действующего вещества лекарственных препаратов, наносимых на неповрежденную кожу.

Исследования фармакокинетической биоэквивалентности с участием человека должны проводиться в случае, если действующее вещество имеет количественно определяемую системную биодоступность. Исследования проникновения в кожу in vitro следует проводить в случаях, когда действующее вещество диффундирует через кожу, позволяя количественно определить его в принимающей аналитической ячейке. Взятие образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой) проводится в случаях, когда наблюдается достаточная количественно определяемая диффузия действующего вещества через роговой слой.

Другие методы исследований, такие как микродиализ и конфокальная рамановская микроскопия, недостаточно изучены для использования в целях получения опорных данных об эквивалентности, но могут играть вспомогательную роль;

б) фармакодинамические исследования:

анализ вазоконстрикции для кортикостероидов;

исследования антисептических и антимикробных лекарственных препаратов.

Указанные исследования позволяют установить эквивалентность фармакодинамической активности действующего вещества лекарственных препаратов, наносимых на неповрежденную кожу. Фармакодинамические исследования в отношении других лекарственных препаратов недостаточно использовались для получения опорных данных об эквивалентности, но могут играть вспомогательную роль. Модель должна быть в достаточной степени валидной, и должна быть показана ее связь с терапевтической ситуацией.

2. Общие факторы, учитываемые

при обосновании биоэквивалентности

Вопросы вариабельности

136. Условия исследования должны быть стандартизованы, чтобы минимизировать вариабельность всех влияющих факторов, за исключением вариабельности, связанной с исследуемыми лекарственными препаратами. Следует проводить пилотные исследования, чтобы выработать и оптимизировать процедуры исследования.

137. В исследованиях с применением однократной дозы нанесение лекарственного препарата является значимым источником вариабельности. Процедура нанесения дозы (и процедура отбора проб при взятии образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой)) должна соответствовать следующим требованиям:

а) быть удобной в выполнении;

б) быть подробно описана в процедурах исследования;

в) соответствовать процедуре применения лекарственного препарата указанной в общей характеристике препарата сравнения;

г) тщательно контролироваться (например, с помощью использования трафаретов для нанесения или привлечения к процедуре одного или нескольких медицинских работников, прошедших специальную тренировку);

г) быть валидирована;

д) позволять однозначно определять фактически нанесенную дозу лекарственного препарата.

138. Длительность исследования должна быть достаточной, чтобы позволить количественно наблюдать диффузию, но оптимально ограниченной, для минимизации изменений в условиях исследования, которые могут возникать естественным образом, внося смещение в кинетические профили (например десквамация, утрата целостности кожи, обратная диффузия, случайные потери или перенос нанесенной дозы).

139. Поскольку методы изучения эквивалентности предусматривают несколько сложных для однотипного выполнения стадий, исследования должны проводиться опытными сотрудниками, прошедшими специальную подготовку, и выполняться в строгом соответствии с протоколом исследования и требованиями системы обеспечения качества исследовательского центра.

140. Исследования проникновения в кожу in vitro и взятия образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой) должны включать в себя негативные контроли, которые не эквивалентны исследуемому лекарственному препарату и препарату сравнения.

141. Межиндивидуальную или междонорскую вариабельность кожи необходимо минимизировать при помощи перекрестного дизайна исследования.

142. При проведении исследований проникновения в кожу in vitro и взятия образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой) исследуемый препарат, препарат сравнения и негативный контроль необходимо исследовать на одной и той же группе добровольцев или донорской коже.

143. В отношении лекарственных препаратов с низкой дозировкой и ограниченной диффузией очень низкие концентрации действующего вещества, ожидаемые в образцах, могут быть существенным источником вариабельности. Необходимо использовать чувствительные аналитические методики (например, хроматографию с тандемной масс-спектрометрией).

144. Аналитические методики должны быть валидированы в соответствии с приложением № 6 к Правилам.

Доза лекарственного препарата

145. Применяемая в исследованиях эквивалентности доза лекарственного препарата должна быть обоснована с учетом:

массы наносимого действующего вещества;

массы или объема используемого лекарственного препарата;

участка (зоны) нанесения;

величины дозы, указанной в общей характеристике препарата сравнения.

146. Участок (зона) нанесения должна позволять обеспечить количественную оценку показателей абсорбции действующего вещества лекарственного препарата. Допускается, чтобы участок (зона) нанесения превышали размер участка нанесения, указанный в общей характеристике препарата сравнения, если это связано с необходимостью обеспечить требуемую аналитическую чувствительность методики анализа и не вызывает опасений с точки зрения безопасности субъектов исследования.

147. При проведении исследований in vivo необходимо обосновать выбор участка (зоны) кожи для нанесения лекарственного препарата.

Размеры выборки субъектов исследования

148. Количество субъектов исследования должно основываться на соответствующем расчете размера выборки и быть не менее 12 человек.

149. При проведении исследований проникновения в кожу in vitro численность доноров кожи может быть меньше 12 человек, если это обосновано заявителем.

150. При проведении исследований проникновения в кожу in vitro и взятия образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой) необходимо использовать репликативный дизайн исследования. Минимальное число определений для каждого из исследуемых лекарственных препаратов (исследуемый препарат и препарат сравнения) и контрольных продуктов должно быть не менее 24.

151. Количество временных точек и частота взятия проб для каждого субъекта исследования или повторности должны быть достаточными, чтобы охарактеризовать кинетический профиль действующего вещества и определить параметры эквивалентности.

Критерии приемлемости

152. Параметры эквивалентности соответствуют критериям приемлемости при условии, что 90 %-ый доверительный интервал для отношения средних исследуемого препарата к препарату сравнения находится в интервале, равном 80,00 – 125,00 %, если заявителем не обоснованы иные границы критериев приемлемости.

153. Расширение границ критериев приемлемости для 90 %-го доверительного интервала (максимально до 69,84 – 143,19 %) допускается в случае высокой внутрииндивидуальной или внутридонорской вариабельности, наблюдаемой для лекарственных препаратов с низкой дозировкой и ограниченной диффузией, если это клинически обосновано. Оценка расширенных критериев приемлемости выполняется в соответствии с подразделом 11 раздела III Правил.

Обеспечение качества при оценке эквивалентности лекарственных препаратов для местного применения в исследовательских лабораториях

154. Необходимо обеспечить, чтобы персонал лаборатории-исполнителя исследований обладал необходимой квалификацией в области биоаналитических исследований и чтобы в лаборатории была внедрена эффективная система качества, которая предусматривает:

а) декларацию соответствия лаборатории одной из систем качества;

б) проведение регулярных внутренних аудитов системы качества лаборатории в отношении ее технической оснащенности и валидности используемых методов с документированием результатов;

в) подтверждение квалификации персонала в порядке, установленном законодательством государства, в котором проводятся испытания.

3. Методики изучения кинетики проникновения

155. Изучение кинетики проникновения действующего вещества в кожу выполняется одним из трех методов:

исследование проникновения в кожу in vitro в соответствии с приложением № 2 к настоящим Требованиям;

взятие проб рогового слоя (соскоб липкой лентой) в соответствии с приложением № 3 к настоящим Требованиям;

исследование фармакокинетической биоэквивалентности.

4. Фармакодинамические исследования

Кортикостероиды

156. Анализ вазоконстрикции для кортикостероидов (проводимый согласно приложению № 4) допускается представлять в регистрационном досье в качестве замены исследования биоэквивалентности.

Кожные антисептики

157. Показатели качества и активности кожных антисептических лекарственных препаратов должны соответствовать требованиям статьи 2.3.1.1. "Эффективность антимикробных консервантов" (203010001)" Фармакопеи Союза.

158. Если способ применения исследуемого антисептического лекарственного препарата в общей характеристике препарата сравнения указан нечетко или способ применения является новым по отношению к способу применения препарата сравнения, необходимо выполнить исследования in vivo на добровольцах. В рамках таких исследований проводят исследование эндогенной флоры добровольца на участках кожи до и после ее обработки антисептическими лекарственными препаратами. Критерии эквивалентности снижения показателей КОЕ, выраженные в log-единицах, должны быть обоснованы заявителем.

159. Если антисептический лекарственный препарат предназначен для применения перед проведением инвазивных медицинских процедур, допускается представлять результаты оценки такого антисептического лекарственного препарата, выполненной в соответствии с требованиями актов органов Союза в сфере санитарных мер или соответствующих актов государств-членов.

Противомикробные лекарственные препараты

для лечения кожных инфекций

160. Результаты исследований эквивалентности антисептического действия лекарственного препарата на инокулированную инфицирующей дозой кожу и ее последующей деколонизации in vitro допускается представлять в качестве доказательств эквивалентности эффективности действия антисептических лекарственных средств вместе с результатами других исследований эквивалентности при надлежащей валидации таких исследований.

VII. Эквивалентность в отношении безопасности лекарственных препаратов для местного применения

161. Безопасность и местная переносимость могут быть подтверждены на основании научных медицинских данных в случае известного действующего вещества лекарственного препарата и использования в его составе только хорошо изученных вспомогательных веществ.

162. В случае если для таких лекарственных препаратов показана эквивалентность в отношении показателей качества, представление исследований эквивалентности безопасности и местной переносимости не требуется.

163. Эквивалентность, установленную в исследованиях эквивалентности кинетики проникновения, допускается использовать в качестве подтверждения того, что количество действующего вещества, которое достигает места действия и (или) системной циркуляции при применении исследуемого лекарственного препарата, аналогично количеству действующего вещества препарата сравнения.

164. В отношении лекарственных препаратов для местного применения с локальным местом действия, действующее вещество которых обладает системной биодоступностью, исследования биоэквивалентности служат доказательством как эффективности, так и безопасности.

165. Положения настоящего раздела не применяются в отношении лекарственных препаратов с дозозависимой системной токсичностью. Для данной группы лекарственных препаратов необходимо провести исследования местной переносимости и клинической безопасности. Если для таких лекарственных препаратов системная экспозиция измерима и позволяет сделать вывод о том, что она не выше, чем у препарата сравнения, достаточно провести исследования биоэквивалентности, показывающие сходство профилей системной фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

VIII. Специфичные протоколы подтверждения биоэквивалентности

для лекарственных препаратов для местного применения

166. При разработке специфичных протоколов исследований биоэквивалентности для лекарственных препаратов для местного применения (далее – специфичный протокол исследования), и выборе исследований биоэквивалентности должны учитываться следующие факторы:

а) лекарственная форма лекарственного препарата;

б) состав и фармацевтико-технологические параметры лекарственной формы лекарственного препарата;

в) растворение и высвобождение действующего вещества;

г) диффузия действующего вещества в кожу и место действия.

167. Необходимо представить и обосновать подготовленный специфичный протокол исследования, в который включены методы исследований и критерии их приемлемости. Такой протокол должен быть подготовлен до начала проведения исследований биоэквивалентности. Необходимо предоставить все имеющиеся положительные и отрицательные данные по лекарственному препарату.

168. Вывод о биоэквивалентности по результатам изучения лекарственного препарата допускается делать, если полученные результаты исследования строго соответствуют априорно критериям приемлемости, установленным в специфичном протоколе исследования.

169. Специфичный протокол исследования должен содержать:

а) обоснование невозможности проведения клинического исследования терапевтической эквивалентности;

б) обоснование допустимости применения к лекарственному препарату положений настоящих Требований;

в) обоснование невозможности выполнить исследования эквивалентности в отношении безопасности лекарственного препарата;

г) результаты исследований расширенной фармацевтической эквивалентности и эквивалентности способа применения лекарственного препарата;

д) результаты соответствующего исследования эквивалентности кинетики проникновения, если диффузия действующего вещества через кожу необходима для реализации эффективности, и обоснование выбора метода исследования (исследований). В качестве альтернативы допускается представить обоснование невозможности выполнения исследований эквивалентности кинетики проникновения;

е) результаты фармакодинамических исследований, если проведение таких исследований возможно для данного действующего вещества и является обоснованным с точки зрения оценки эквивалентности лекарственного препарата. Допускается использовать инновационные методики исследований, если они надлежащим образом разработаны и валидированы.

IX. Биовейверы

1. Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации

170. Отказ от необходимости представления данных об эквивалентности кинетики проникновения или фармакодинамики приемлем в отношении:

а) простых по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм с однофазной основой, в которых действующее вещество находится в растворе или суспензии (например, кожных растворов, однофазных гелей и мазей, кожных суспензий);

б) лекарственных препаратов, предназначенных исключительно для нанесения действующего вещества на поверхность кожи, без его абсорбции. В таких случаях достаточно результатов исследований расширенной фармацевтической эквивалентности, включая высвобождение действующего вещества in vitro для гелей, мазей и суспензий, и результатов исследований эквивалентности введения.

171. Исследования эквивалентности в отношении эффективности необходимы в случае, если лекарственный препарат:

а) содержит в своем составе вспомогательные вещества, влияющие на биодоступность действующего вещества, биофармацевтические характеристики лекарственного препарата или усиливающие проникновение действующего вещества;

б) содержит в своем составе вспомогательные вещества сложного строения, для которых разные способы производства или классы чистоты могут влиять на биофармацевтические характеристики лекарственного препарата in vivo или стабильность действующего вещества;

в) имеет качественно другой состав вспомогательных веществ, отличающийся от препарата сравнения.

172. Представление данных исследований биоэквивалентности требуется в случае, если лекарственные препараты имеют локальное место действия и действующее вещество обладает системной биодоступностью, которая может быть измерена количественно.

2. Биовейвер дозировок

173. Если на регистрацию заявляются несколько дозировок исследуемого лекарственного препарата, достаточно установить биоэквивалентность только одной дозировки, которая наиболее чувствительна в отношении обнаружения потенциальных различий между лекарственными препаратами в разных дозировках.

174. Если заявлено применение биовейвера для дополнительной дозировки (дозировок) должны быть выполнены все следующие требования:

а) разные дозировки исследуемых лекарственных препаратов производятся при помощи одного и того же производственного процесса;

б) разные дозировки исследуемых лекарственных препаратов имеют одинаковый качественный состав;

в) качественный и количественный составы разных дозировок исследуемых лекарственных препаратов эквивалентны разным дозировкам препаратов сравнения;

г) установлена расширенная фармацевтическая эквивалентность между исследуемым лекарственным препаратом и препаратом сравнения в отношении всех дозировок.

X. Пострегистрационные изменения

175. В случае любого предлагаемого пострегистрационного изменения необходимо выполнить оценку риска, чтобы определить его влияние на безопасность, эффективность и качество лекарственного препарата.

176. При проведении оценки риска необходимо также проанализировать риски, связанные с накоплением пострегистрационных изменений по отношению к первоначальному составу и способу производства лекарственного препарата.

177. В качестве оказывающих потенциальное существенное влияние на безопасность, эффективность и качество лекарственного препарата рассматриваются следующие изменения:

а) изменение физико-химического состояния и (или) термодинамической активности действующего вещества;

б) изменение, влияющее на характеристики растворения, на характеристики высвобождения in vitro, на характеристики кинетики проникновения лекарственного препарата in vitro;

в) изменение процесса производства (например, изменение критического параметра процесса).

178. При проведении исследований эквивалентности для обоснования пострегистрационных изменений должен быть использован препарат сравнения с определенным составом и фармацевтико-технологическими параметрами лекарственной формы, процессом производства, видом упаковки и т. д., который зарегистрирован в настоящее время и разрешен к медицинскому применению.

179. Если предлагаемое изменение соответствует критериям приемлемости расширенной фармацевтической эквивалентности для лекарственной формы, а также качественного и количественного состава лекарственного препарата достаточно подтвердить эквивалентность такого лекарственного препарата в соответствии с настоящими Требованиями, используя специфичный для лекарственного препарата протокол эквивалентности с указанием обоснованных методов исследований и границ критериев приемлемости.

180. Если предлагаемое изменение не соответствует критериям приемлемости расширенной фармацевтической эквивалентности для лекарственной формы или качественного и количественного состава, биоэквивалентность необходимо продемонстрировать, используя соответствующее клиническое исследование.

181. Во всех случаях изменение должно быть обосновано соответствующими репрезентативными данными о сериях оригинального (референтного) лекарственного препарата и данными о предполагаемом изменении всех критичных показателей качества.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Требованиям к качеству и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иных способах локального применения

МЕТОДИКА

исследования на высвобождение in vitro (IVRT)

1. Общие требования

Настоящая методика содержит указания по проведению исследований на высвобождение in vitro (IVRT) для мягких лекарственных форм лекарственных препаратов (например, кремов или мазей) и суспензий.

Методика исследования IVRT не применяется при изучении высвобождения действующих веществ из следующих лекарственных форм лекарственных препаратов для местного применения:

простые жидкие лекарственные формы в виде раствора;

порошки для местного применения;

прочие нестандартные лекарственные формы для местного применения (например, пены).

В исследовании IVRT с "псевдобесконечным" дозированием с использованием диффузионных аналитических ячеек оценивается скорость и степень высвобождения действующего вещества из исследуемого лекарственного препарата.

В исследовании IVRT необходимо определить следующие параметры:

скорость высвобождения действующего вещества (R): тангенс угла наклона линейного участка кривой накопления высвобождаемого действующего вещества, построенной в координатах: кумулятивный процент высвобождения (накопления) действующего вещества в зависимости от квадратного корня из значения времени высвобождения действующего вещества. Если линейный участок профиля высвобождения действующего вещества получить невозможно, исследование IVRT признается не валидным;

накапливающееся количество высвободившегося действующего вещества (A), выраженное в единицах массы действующего вещества на площадь поверхности высвобождения в последней временной точке взятия образцов на линейном участке профиля высвобождения;

время задержки высвобождения (если таковое имеется).

Исследование IVRT не моделирует поведение in vivo лекарственного препарата, но скорость высвобождения (R) действующего вещества является критическим показателем качества, который следует указывать в спецификации на выпуск и на конец срока годности (срока хранения) готового лекарственного препарата, если производителем не обосновано иное.

Границы критериев высвобождения in vitro необходимо обосновывать по данным исследования высвобождения in vitro, проведенного для серий лекарственного препарата, которые прошли клинические исследования и в отношении которых продемонстрирована удовлетворительная эффективность или эквивалентность.

Критерии приемлемости в спецификации на выпуск и спецификации на конец срока годности (срока хранения) должны быть одинаковыми. Допускается установление различных критериев приемлемости только в следующих случаях:

заявителем объяснены исходя из аспектов качества лекарственного препарата и обоснованы причины указания различных показателей критериев приемлемости со ссылкой на результаты клинических исследований серий лекарственного препарата;

установлены более жесткие границы критериев приемлемости в спецификации на выпуск, чтобы гарантировать сохранение приемлемости показателей качества лекарственного препарата в границах критериев приемлемости в спецификации на конец срока годности (срока хранения).

В целях обоснования расширенной фармацевтической эквивалентности, требуется представление результатов валидированного исследования на высвобождение in vitro.

2. Дизайн исследования

Следует провести пилотное исследование IVRT, сравнивающее исследуемый лекарственный препарат и препарат сравнения, чтобы подтвердить пригодность выбранной мембраны и валидировать экспериментальные условия.

Должен быть обоснован выбор следующих критических для проведения исследования IVRT факторов:

вид выбранной мембраны. Мембрана должна обеспечивать разделение исследуемого лекарственного препарата и среды, в которую происходит высвобождение (далее – принимающая среда), а также сохранение исследуемого лекарственного препарата неизмененным на протяжении периода исследований. Мембрана не должна выступать как ограничивающий скорость фактор высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Мембрана должна быть совместима с лекарственным препаратом и не связывать действующее вещество;

вид принимающей среды. Необходимо представить подтверждение сохранения условий ненасыщения (sink conditions) принимающей среды в течение всего периода исследований. Условия ненасыщения принимающей среды считаются приемлемыми в случае, если максимальная концентрация действующего вещества в принимающей аналитической ячейке, которая достигается во время эксперимента, не превышает 30 % от максимальной растворимости действующего вещества в принимающей среде. Условия ненасыщения принимающей среды создаются в объеме среды, который превышает объем насыщения не менее чем в 3 – 10 раз.

Необходимо минимизировать обратную диффузию действующего вещества из принимающей среды, чтобы избежать преобразования нанесенного лекарственного препарата. Значение pH принимающей среды должно оставаться постоянным на протяжении всего исследования IVRT;

время взятия проб. Необходимо установить регламент отбора проб по времени (отбор проб не реже чем через каждый час) и экспериментальные условия (такие как вид прибора, температура среды, скорость перемешивания). Продолжительность исследования IVRT должна быть достаточной, чтобы охарактеризовать профиль высвобождения. Должно высвободиться по меньшей мере 70 % от нанесенного действующего вещества. Необходимо получить по меньшей мере 6 временных точек на линейном отрезке профиля высвобождения действующего вещества, включая первый образец (сразу после того, как диффузия действующего вещества достигла устойчивого состояния);

количество и способ нанесения лекарственного препарата. Количество и способ нанесения лекарственного препарата должны быть постоянными (допускаются различия между образцами не более чем ± 5 %) и валидированными, чтобы обеспечить однородное распределение этого препарата по мембране и достижение условий введения "псевдобесконечной" дозы. Необходимо минимизировать влияние на условия исследования испарения лекарственного препарата;

используемые аналитические методики. Аналитические методики должны быть валидированными и достаточно чувствительными, чтобы количественно определить действующее вещество в принимающем растворе в различных временных точках.

3. Валидация методики исследования

В регистрационное досье необходимо включать отчет о валидации исследования IVRT и оценке его пригодности для контроля качества лекарственного препарата. Необходимо представить краткую информацию о разработке исследования IVRT и выборе условий исследований, обеспечивающих наиболее подходящую дискриминативную способность методики исследования.

Валидационный отчет должен включать в себя:

доказательство дискриминативной способности методики исследований в отношении следующих двух модификаций качества лекарственного препарата:

изменений концентрации действующего вещества (путем изучения зависимости скорости высвобождения действующего вещества как функции его концентрации в лекарственном препарате (не менее чем для 3 различных дозировок)). Необходимо подтвердить линейность (с коэффициентом корреляции r2 > 0,90) концентрации исследуемого лекарственного препарата и скорости высвобождения действующего вещества из него (R) в условиях, когда действующее вещество полностью растворено. Для суспензий необходимо также установить и проанализировать зависимость между концентрацией действующего вещества и скоростью его высвобождения (R);

измененных по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственных форм лекарственного препарата с изменениями в критичных показателях качества (дискриминирующую мощность использованной методики необходимо подтвердить для таких показателей, как распределение частиц действующего вещества по размеру или реологический профиль лекарственного препарата, а также для критичных переменных процесса производства или критичных переменных количественного состава вспомогательных веществ). Необходимо избегать полного исключения одного или более специфичных вспомогательных веществ из измененной по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственной формы препарата;

результаты изучения промежуточной прецизионности методики в отношении одной и той же серии лекарственного препарата, выполненной разными операторами в разные дни (критерий приемлемости: CV < 10 %).

результаты изучения устойчивости методики в отношении вариаций в скорости перемешивания, количестве наносимого лекарственного препарата, принимающей среды и ее температуры.

4. Представление данных о валидации методики исследования

Для первоначальной валидации методики исследования или подтверждения эквивалентности необходимо использовать не менее 12 образцов на серию лекарственного препарата. В случае использования методики для рутинного контроля качества допускается использовать не менее 6 образцов.

Данные о профиле высвобождения in vitro действующего вещества необходимо представить в табличном и графическом форматах. Профили высвобождения действующего вещества должны быть представлены в координатах зависимости количества высвободившегося действующего вещества в единицах массы на единицу площади мембраны высвобождения от времени.

В случае применения расширенной фармацевтической эквивалентности:

зависимость кумулятивного высвобождения (накопления) действующего вещества от квадратного корня из значения его времени высвобождения должна быть линейной;

параметр R должен значимо отличаться от ноля;

90 %-й доверительный интервал для отношения средних значений параметров (R) и (A) для исследуемого препарата и препарата сравнения должен находиться в границах критерия приемлемости, равных 90,00 – 111,00 %;

время задержки высвобождения (если таковое имеется), должно быть одинаковым для исследуемого препарата и препарата сравнения (то есть отличия должны составлять не более ± 10 %).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Требованиям к качеству и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иных способах локального применения

МЕТОДИКА

исследования проникновения в кожу in vitro (IVPT)

1. Область применения исследований IVPT

Установление характеристического профиля проникновения лекарственного препарата с использованием дискриминативного испытания на проникновение in vitro (IVPT) применяется при контроле вносимых изменений в лекарственный препарат во время его жизненного цикла. Данное исследование с изучением кинетики проникновения действующего вещества в кожу допускается также проводить для обоснования эквивалентности исследуемого лекарственного препарата.

При проведении исследований эквивалентности сравниваются исследуемый препарат и препарат сравнения вместе с негативным контролем (например, лекарственной формой препарата, с составом соответствующей 50 %-й дозировке исследуемого лекарственного препарата, и такими же фармацевтико-технологическими характеристиками).

2. Дизайн исследования

С целью минимизации риска выполнения смещенной оценки эквивалентности в протокол исследования включаются методы ослепления и рандомизации или иные обоснованные заявителем меры минимизации риска выполнения смещенной оценки.

В целях подтверждения того, что действующее вещество проникает в кожу, валидации условий и критических факторов исследования (таких как вид используемого прибора, наносимая доза препарата, время взятия проб, скорость перемешивания и т. д.), а также обоснования размера выборки доноров, необходимых для проведения опорного исследования, проводится пилотное исследование in vitro (IVPT), в ходе которого сравниваются исследуемый лекарственный препарат и препарат сравнения.

В ходе проведения исследования in vitro (IVPT) необходимо обосновать выбор всех следующих критических параметров:

а) вид выбранной мембраны. Необходимо использовать кожу взрослого человека ex vivo. Протокол исследования должен содержать заранее установленные и обоснованные критерии включения или невключения в исследование (вид кожных лоскутов, анатомическая область их иссечения, условия и продолжительность их хранения). Для иссечения кожного лоскута у донора не используются участки кожи с татуировками, любыми дерматологическими аномалиями или участки имеющие избыточный волосяной покров).

Допускается использование разных техник иссечения кожных лоскутов. Необходимо подтвердить, что техника иссечения и хранения кожных лоскутов не приводят к появлению артефактов аналитической методики и не нарушают барьерную функцию кожи. Не допускается иссекать кожный лоскут на всю толщину, поскольку это приводит к искусственной отсрочке проникновения действующего вещества, если заявителем не обоснована допустимость такого иссечения. В протоколе исследования необходимо описать толщину, на которую иссекается кожный лоскут, и технику разделения слоев кожного лоскута.

Целостность кожи необходимо проверять перед началом проведения каждого эксперимента и после его окончания. Выбор вида исследования целостности кожи и критерии его приемлемости необходимо обосновать в протоколе и в отчете по результатам исследования. Если используются разные критерии приемлемости для оценки целостности кожи до начала и после окончания эксперимента возможность их применения должна быть обоснована заявителем и такие критерии должны применяться единообразно во всей серии параллельных экспериментов.

Необходимо получать кожные лоскуты от разных доноров. На кожный лоскут от одного и того же донора должны быть нанесены исследуемый препарат, препарат сравнения и препарат негативного контроля. Оптимальным является нанесение этих препаратов на соседние участки в каждой повторности.

Число доноров кожи должно быть не менее 12 (не менее двух повторностей на донора).

Прибор для оценки проникновения лекарственного препарата в кожу должен обеспечивать температурный контроль в заданных пределах на протяжении всего эксперимента. Температура поверхности кожи должна быть стабильной и соответствовать диапазону 32 ± 1 °C;

б) выбор принимающей среды растворения. Необходимо представить подтверждение сохранения условий ненасыщения (sink conditions) принимающей среды в соответствии с условиями, описанными для исследования IVRT в приложении № 1 к Требованиям к качеству и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иных способах локального применения.

Принимающая среда растворения должна быть водной буферной системой, если заявителем не обосновано иное. Необходимо представить доказательство того, что выбранная принимающая среда не нарушает целостности кожного барьера на протяжении исследования.

Включение антимикробного средства в состав принимающей среды для минимизации потенциальной бактериальной декомпозиции кожной мембраны допускается, при условии, отсутствия возможности искажения физиологических свойств кожи или результатов анализа;

в) время взятия проб. Число временных точек взятия проб должно быть достаточным, для получения поддающихся интерпретации профилей проникновения действующего вещества (интервал времени отбора проб должен охватывать период с максимальной скоростью абсорбции действующего вещества и период с последующим снижением скорости абсорбции действующего вещества, на участках наибольшего изменения скорости абсорбции действующего вещества частота отбора проб должна быть выше). Продолжительность исследования должна составлять 24 часа. Если продолжительность исследования превышает 24 часа, необходимо доказать, что барьерная функция и целостность кожи сохраняются на том же уровне, что и в первые 24 часа эксперимента;

г) количество и способ нанесения лекарственного препарата. Наносимая доза лекарственного препарата должна находиться в диапазоне 2 – 15 мг/см2 кожи и соответствовать режиму дозирования указанному в общей характеристике лекарственного препарата, если не обосновано иное. Нанесение дозы должно быть валидировано, чтобы обеспечить воспроизводимость (± 5 %) и однородность распределения лекарственного препарата по кожной мембране. Донорский компартмент должен быть без окклюзии, если иное не предусмотрено общей характеристикой лекарственного препарата;

д) выявление и исключение риска потенциальной контаминации и (или) искажающих воздействий. Для выявления потенциальной контаминации и (или) искажающих воздействий следует взять несколько проб на анализ из каждой диффузионной аналитической ячейки до нанесения в нее исследуемых препаратов и провести параллельный эксперимент с "холостой" контрольной кожей на которую не наносятся лекарственные препараты;

е) метод ослепления. В протоколе исследования и в заключительном отчете необходимо представить подробное описание процедуры ослепления. Упаковки исследуемого препарата, препарата сравнения и негативного контроля должны быть внешне идентичными, чтобы поддерживать надлежащий уровень ослепления участников исследования. Метод и схему рандомизации необходимо описать в протоколе исследования;

ж) используемые аналитические методики. Для лекарственного препарата с низкой дозировкой аналитические методики должны быть валидированы и чувствительны для количественного определения действующего вещества в принимающей среде в различные временные точки;

з) стабильность действующего вещества. Необходимо подтвердить стабильность действующего вещества в принимающей среде в течение всего периода проведения исследования IVPT и хранения образца до его анализа.

3. Валидация методики исследования IVPT

В регистрационное досье необходимо включать отчет о валидации исследования IVPT и оценке его пригодности для сравнения лекарственных препаратов.

Пригодность условий исследований необходимо подтвердить с использованием серий лекарственного препарата с разными показателями качества (негативный контроль) (например лекарственная форма препарата с составом, соответствующим 50 %-й дозировке исследуемого лекарственного препарата с такими же фармацевтико-технологическими характеристиками), в отношении которого показаны статистическое отличие от исследуемых препаратов и неэквивалентность сравнения с ними.

Допускается использовать иные серии препарата с внесенными в них показательными изменениями по сравнению с изучаемым лекарственным препаратом. Подобные показательные изменения могут относиться к количественному составу лекарственного препарата, фармацевтико-технологическим параметрам его лекарственной формы, критичных показателей качества и (или) использования незначительно модифицированных параметров производственного процесса. При выборе показателей качества для внесения изменений следует использовать имеющиеся данные о характеристиках действующего вещества, состав лекарственного препарата и фармацевтико-технологические параметры лекарственной формы лекарственного препарата. Необходимо избегать полного исключения одного или более специфичных вспомогательных веществ (например, усилителя проникновения, консервантов) из измененной по составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственной формы препарата.

4. Представление данных

Данные исследования IVPT необходимо представить в табличном и графическом форматах. Необходимо представить все полученные индивидуальные данные и параметры по каждому изученному составу и фармацевтико-технологическим параметрам лекарственной формы готового лекарственного препарата вместе с обобщающими статистиками. В целях сравнения профиля высвобождения, необходимо представить следующее:

график зависимости удельной массы накопления действующего вещества, проникшего через единицу площади кожи (выраженного в единицах массы на см2), от времени;

график зависимости удельной скорости абсорбции действующего вещества (выраженной в единицах массы на см2 в час) от времени.

Необходимо определить и сравнить релевантные параметры проникновения, например максимальную скорость абсорбции (J_max) и общее количество действующего вещества, проникшее в кожу к концу эксперимента (A_total).

В случае использования репликативного дизайна исследования результаты, полученные на дублирующих участках у одного и того же донора, необходимо привести к усредненным показателям (используя геометрическое среднее) перед проведением следующего исследования.

Параметры эквивалентности соответствуют критериям приемлемости при условии, что 90 %-ные доверительные интервалы параметров эквивалентности (J_max) и (A_total) рассчитанных как отношение средних показателей испытуемого препарата к соответствующим средним показателями препарата сравнения находятся в интервале равном 80,00 – 125,00 %, если заявителем не обоснованы иные границы критериев приемлемости.

Расширение границ критериев приемлемости для 90 %-го доверительного интервала (максимально до 69,84 – 143,19 %) допускается в случае высокой внутрииндивидуальной вариабельности, наблюдаемой для лекарственных препаратов с низкой дозировкой и ограниченной диффузией, если это клинически обосновано.

Оценка расширенных критериев приемлемости выполняется в соответствии с подразделом 11 раздела III Правил.

Исследование признается валидным исключительно при соблюдении следующих условий:

а) для критериев приемлемости параметров эквивалентности (J_max) и (A_total):

90%-й доверительный интервал для отношения средних исследуемого лекарственного препарата к негативному контролю должен быть полностью вне интервала 80,00 – 125,00 %;

90%-й доверительный интервал для отношения средних препарата сравнения к негативному контролю должен быть полностью вне интервала 80,00 – 125,00 %;

б) для приведенных в отчете дополнительных параметров проникновения (время до максимальной скорости абсорбции (t_max) и время задержки высвобождения) выполняются следующие условия:

время задержки высвобождения (если таковое имеется) для исследуемого препарата и препарата сравнения должно быть одинаковым (то есть отличия должны составлять не более ± 10 %);

любые различия в параметрах проникновения должны быть оценены с точки зрения их влияния на эквивалентность;

в) установлен материальный баланс. Необходимо представить расчет:

накопленного количества действующего вещества, проникшего в принимающую среду (A_total);

общего количества действующего вещества, удерживаемого (S_total) в образцах кожи;

количества действующего вещества, оставшегося на оборудовании, применяемом для очистки или оборудовании, используемом в эксперименте (R_total).

В случае если общее накопление действующего вещества, проникшего в принимающую среду составляет 90 – 110 % не требуется никакого дополнительного обоснования материального баланса. В случае наличия значительной вариабельности показателей причины ее возникновения необходимо детально проанализировать и пояснить.

Допускается отдельно анализировать количество действующего вещества, удерживаемого в разных слоях кожи (роговом слое и эпидермисе), чтобы оценить распределение действующего вещества в коже человека.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Требованиям к качеству и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иных способах локального применения

МЕТОДИКА

взятия проб рогового слоя (соскоб липкой лентой)

1. Общие положения

Настоящая методика содержит сведения об исследовании методом взятия проб рогового слоя (соскоб липкой лентой) in vivo в отношении мягких лекарственных форм, проводимом в качестве метода определения кинетики проникновения, в целях обоснования эквивалентности (вместо проведения исследования терапевтической эквивалентности).

Исследование методом взятия проб рогового слоя является минимально инвазивной техникой, которая предусматривает последовательное удаление наружного слоя кожи (рогового слоя) с использованием липких (адгезивных) лент после нанесения лекарственного препарата, содержащего действующее вещество.

Количество действующего вещества в роговом слое зависит от 3 следующих процессов:

распределение действующего вещества из лекарственного препарата в роговом слое;

диффузии действующего вещества через роговой слой;

распределения действующего вещества из рогового слоя в жизнеспособные ткани.

Основное преимущество исследования методом соскоба липкой лентой состоит в том, что исследование проводится in vivo с полностью функционирующей микроциркуляцией кожи, в результате чего клиренс действующего вещества из кожи происходит беспрепятственно.

Указанное исследование позволяет получить данные о локальной биодоступности мягких лекарственных форм лекарственных препаратов, действующих на роговой слой или в нем (например, противогрибковых лекарственных препаратов). В случае если целевые места действия выходят за пределы рогового слоя, исследования методом соскоба липкой лентой могут позволить получить подходящую суррогатную оценку, чтобы охарактеризовать скорость и степень абсорбции лекарственного препарата действующего вещества подлежащими тканями.

Исследования методом соскоба липкой лентой in vivo применяются в отношении лекарственных препаратов в случае процесса диффузии действующего вещества в роговой слой и сквозь него. Таким образом, указанное исследование не следует использовать для исследований лекарственных препаратов, наносимых на значительно пораженную кожу (например, открытые раны, ожоги) или кожу недоношенного новорожденного, а также не пригодно в отношении лекарственных препаратов, содержащих летучие действующие вещества или вещества, которые поступают преимущественно в дермальные слои кожи (волосяные фолликулы, сальные железы).

2. Разработка и оптимизация методики

Исследование методом соскоба липкой лентой не является автоматизированной методикой, поэтому необходимо максимально стандартизировать экспериментальный дизайн.

Экспериментальные условия опорного исследования необходимо проанализировать и обосновать исходя из вида и особенностей изучаемых препаратов, а выбор условий необходимо осуществлять на основании результатов пилотного исследования методом соскоба липкой лентой. Необходимо представить в регистрационном досье резюме разработки и оптимизации метода соскоба липкой лентой.

Во время проведения пилотного исследования необходимо верифицировать и обосновать выбор следующие условия:

вид исследуемого участка кожи. Исследование должно проводиться на здоровых участках нормальной кожи предплечья (ладонной поверхности) с адекватной барьерной функцией кожи. Необходимо определить критерии включения и невключения в исследование объектов с разными состояниями кожи. Участки кожи с татуировками, любыми признаками дерматологических аномалий или с избыточным оволосением подлежат исключению из исследования. Необходимо установить процедуры подготовки и очистки участков кожи перед экспериментом и в процессе его проведения, чтобы участки вмешательства не повреждались процедурами очистки;

состояние исследуемого участка кожи. Целостность кожи необходимо определять перед проведением эксперимента и после него. Для подтверждения целостности измеряется уровень трансэпидермальной потери воды (TEWL) с применением иных методик подтверждения целостности, если их применение обосновано заявителем. Критерии приемлемости необходимо детально проанализировать и обосновать;

характер нанесения (аппликации). В связи со значимой внутрииндивидуальной вариабельностью сравниваемые препараты необходимо наносить на кожу одного и того же субъекта исследования. Необходимо также включить нанесение препарата негативного контроля (в качестве которого не может выступать препарат сравнения), в целях подтверждения достаточной дискриминирующей мощности методики. Следует ослеплять исследователя, отвечающего за нанесение исследуемого лекарственного препарата и соскоб липкой лентой, чтобы минимизировать смещение;

доза лекарственного препарата. Используемую в исследовании дозу лекарственного препарата необходимо определить, исходя из общей характеристики лекарственного препарата. Во время проведения пилотного исследования дозу и участок кожи для нанесения дозы необходимо верифицировать, для того чтобы добиться количественно определяемой массы действующего вещества в роговом слое. Необходимо также установить технику дозирования, процедуры ослепления и рандомизации;

дизайн исследования. Необходимо использовать дизайн исследования с однократным применением дозы (соскоб кожи выполняется после однократного нанесения исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения);

временные точки оценки результатов. Лекарственные препараты необходимо сравнивать в двух временных точках (одна на захват, одна на клиренс) у каждого субъекта исследования. Оптимальное время захвата и клиренса зависит от характеристик действующих веществ и лекарственной формы лекарственных препаратов и должно определяться во время проведения пилотного исследования. Время захвата должно быть достаточно продолжительным, чтобы действующее вещество достигло устойчивой фазы диффузии. Допускается, чтобы время захвата было установлено экспериментально по результатам определения нескольких временных точек захвата и определением, с какого времени масса извлеченного из рогового слоя действующего вещества остается постоянной. Время клиренса должно быть достаточно продолжительным, чтобы обеспечить измеримый перенос действующего вещества из рогового слоя в жизнеспособную кожу (и глубжележащие ткани), но не должно превышать 48 часов, чтобы избежать любого эффекта слущивания кожи. Предпочтительно время клиренса, обеспечивающее по меньшей мере 25 %-ое снижение в массе действующего вещества, извлекаемого из рогового слоя, по отношению к массе действующего вещества, извлекаемого из рогового слоя в фазе захвата. Во всех случаях временные точки взятия образцов следует тщательно продумывать и обосновывать;

процедура удаления лекарственного препарата. После установленного времени захвата исследуемый лекарственный препарат удаляется с поверхности кожи. Необходимо установить процедуру очистки, чтобы обеспечить эффективное удаление остаточного препарата с мест обработки кожи перед соскобом;

характеристики липкой ленты. Используемая для проведения исследования липкая лента должна отвечать следующим требованиям:

липкая лента не должна терять в массе при нанесении и притирании к поверхности кожи;

липкая лента должна обладать минимальными показателями потерь и увеличения массы во время хранения;

действующее вещество должно легко выделяться из рогового слоя, прилипшего к ленте;

адгезив или другие компоненты ленты не должны искажать аналитическое количественное определение действующего вещества, при этом сила адгезии должна быть такой, чтобы бо́льшая часть рогового слоя удалялась при помощи достаточно небольшого числа липких лент (например, не более чем 30 лент).

характеристики взятой пробы. Используемый метод соскоба липкой лентой должен обеспечивать, чтобы с каждого участка кожи была взята бо́льшая часть рогового слоя (≥ 75 %). Необходимо установить минимальное и максимальное число лент, основываясь на измерениях уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL) или на другие релевантные критерии (например, восьмикратный прирост содержания действующего вещества по сравнению с исходным значением, прекращение проведения исследования по вопросам безопасности);

используемые аналитические методы. При стандартном выполнении методики исследования действующее вещество сначала выделяется из липких лент, а затем количественно определяется в экстрагирующем растворителе (растворителях). Допускается использование альтернативных методов экстракции и количественного определения, если обосновано. Необходимо продемонстрировать удовлетворительную производительность предлагаемого метода экстракции.

3. Дизайн исследования

Необходимо подготовить подробные стандартные операционные процедуры для проведения исследований методом соскоба липкой лентой, для обеспечения точного контроля дозирования, очистки, соскабливания, экстракции, количественного определения и других переменных исследования или потенциальных источников смещения в эксперименте. Критерии включения и невключения необходимо заранее сформулировать и четко описать в протоколе исследования.

В отношении исследований методом соскоба липкой лентой следует применять дизайн исследования схема которого приведена на рисунках 1 и 2. Окончательно выработанный протокол исследования для каждого отдельного случая должен быть обоснован.

Должен быть обоснован выбор всех следующих критических для проведения исследования факторов:

а) субъекты исследования. Исследования методом соскоба липкой лентой должны проводиться на здоровых добровольцах, в отношении которых проводится скрининг на пригодность к участию в исследовании в соответствии с требованиями раздела 3 части III Правил;

б) обрабатываемый участок. Участок здоровой кожи вентральной поверхности предплечья должен иметь размер, достаточный для того, чтобы разместить по меньшей мере 6 участков нанесения. Необходимо убедиться в целостности кожи (например, путем измерения уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL)). На каждом предплечье должно быть одинаковое количество участков нанесения. Возможный вариант расположения участков нанесения представлен на рисунке 1;

в) численность субъектов исследования. Выбор числа субъектов исследования должен быть обоснован, исходя из вариабельности, которая была оценена в пилотных исследованиях и является статистически значимой. Для подтверждения эквивалентности в исследование необходимо включить не менее 12 субъектов;

г) число повторностей. Необходимо предусмотреть по меньшей мере 2 участка нанесения для каждого лекарственного препарата (исследуемый препарат, препарат сравнения и препарат негативного контроля) на предплечье. Одно предплечье следует использовать для образцов захвата, а другое – для клиренса;

д) наносимая доза лекарственного препарата. Лекарственные препараты необходимо наносить в заранее определенных дозах (допускаются отклонения не более ± 5 %) и распределять равномерно на все размеченные участки. Холостые пробы необходимо брать с прилежащих участков кожи, чтобы убедиться при отсутствии фоновых концентраций действующего вещества или других соединений, которые могут искажать количественное определение действующего вещества в обрабатываемом роговом слое;

е) распределение участков нанесения. Порядок участков нанесения необходимо выбирать случайным образом, чтобы избежать искажения результатов исследования. Нанесение лекарственных препаратов на участки осуществляется поэтапно, для обеспечения необходимого интервала времени для взятия проб рогового слоя с каждого участка;

ж) условия нанесения. Следует использовать условия нанесения без окклюзионной повязки, если только такая повязка не указана в информации о лекарственном препарате или иным образом обоснована (например, в целях предотвращения случайного удаления нанесенного лекарственного препарата);

з) условия удаления лекарственного препарата. Лекарственный препарат необходимо удалить со всех участков нанесения (захвата и клиренса) в конце фазы захвата. Общее время очистки необходимо минимизировать, во избежание риска появления любых артефактов, вызванных дальнейшей диффузии действующего вещества. Перед соскабливанием необходимо проверить целостность кожи обработанной зоны.

Участки "захвата" необходимо соскоблить липкой лентой сразу после удаления лекарственного препарата. Участки "клиренса" необходимо соскабливать липкой лентой в заранее установленные временные точки клиренса. Порядок действий на каждом участке нанесения и соотношение размеров участков нанесения и взятия образцов представлены на рисунке 2;

и) точное количество необходимых для проведения исследования липких лент определяется исходя из измерений уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL) соскабливаемой области и критериях остановки, установленных в пилотном исследовании;

к) используемые аналитические методы. Масса рогового слоя, удаляемая одной липкой лентой, определяется с использованием гравиметрического метода при помощи взвешивания липких лент до и после соскабливания. Допускается использование альтернативных методов количественного определения рогового слоя, если они подробно описаны и обоснованы заявителем в программе исследования и отчете по результатам исследования.

Необходимо проанализировать все липкие ленты с соскобом, снятые с каждого обработанного участка. Первые 2 ленты необходимо анализировать отдельно от оставшихся лент, для оценки воздействия которое привносит действующее вещество с этих лент в общее количество извлекаемого действующего вещества. Чтобы повысить возможность аналитического обнаружения, последующие липкие ленты можно объединить в группы (например, каждая группа, содержащая требуемое минимальное количество рогового слоя) для экстракции. Общую массу действующего вещества в роговом слое, необходимо рассчитать как сумму масс, выделенных из всех образцов липких лент. Для каждого обработанного участка необходимо определить материальный баланс, включая содержание действующего вещества, удаленного с поверхности при помощи очистки. Для принятия решения об эквивалентности общее выделенное количество действующего вещества, равное 90 – 110 %, не требует обоснования. При наличии значительных отклонений показателей причины возникновения таких отклонений необходимо детально проанализировать и пояснить.

4. Валидация метода соскоба липкой лентой

Очистка поверхности кожи в завершающей фазе нанесения перед соскабливанием липкой лентой важна и должна позволять удалять избыточное количество лекарственного препарата (неабсорбированное действующее вещество) эффективно без непреднамеренного "вдавливания" действующего вещества в барьер. Указанная процедура обычно предусматривает быстрое и осторожное протирание кожи сухой или влажной салфеткой, ватными палочками и (или) свежими спиртовыми салфетками. В регистрационном досье должно быть представлено подтверждение, что очищающие компоненты не влияют на диффузию действующего вещества в роговой слой и сквозь него. Необходимо выполнить тщательную оценку и валидацию процедуры эффективной очистки кожи перед проведением опорного исследования (например, подтверждением удовлетворительного извлечения (> 90 %) лекарственного препарата, удаленного с поверхности кожи, и ничтожно малым содержанием действующего вещества (< 10 %), извлеченного в соскобе очищенной кожи сразу после нанесения). Можно использовать другие способы валидации, если они должным образом обоснованы.

Биоаналитическая методика, используемая для количественного определения действующего вещества в липких лентах, должна быть валидирована. Исследователь должен установить и подтвердить состоятельность эффективности процедур экстракции (включая экстракцию липких лент группами) до проведения опорного исследования.

Дискриминирующую мощность метода соскоба липкой лентой необходимо подтвердить с использованием серий исследуемого лекарственного препарата с разными показателями качества (негативный контроль) (например, лекарственной формой препарата с составом соответствующей 50 %-й дозировке изучаемого лекарственного препарата и такими же фармацевтико-технологическими характеристиками),
в отношении которого показаны статистическое отличие от исследуемых препаратов и неэквивалентность сравнения с ними. Аналитические методы для определения содержания действующего вещества в роговом слое, соскобленном липкой лентой, должны быть валидированы в соответствии с приложением № 6 к Правилам.

5. Анализ данных и их статистическая оценка

Необходимо привести с итоговом отчете данные исследований от всех субъектов исследования и проанализировать валидность и вариабельность результатов. Все субъекты исследования и участки нанесения, подвергшиеся вмешательству, должны быть включены в статистический анализ. Разрешенные основания для исключения данных от субъектов исследования должны быть установлены в протоколе исследования. Исключение данных на основании статистического анализа или из одних только кинетических соображений не приемлемо.

Для каждого лекарственного препарата необходимо репортировать толщину удаленного рогового слоя, количество использованных липких лент и окончательное значение уровня трансэпидермальной потери воды (TEWL), измеренное во время как захвата, так и клиренса. Любые различия в этих параметрах между исследуемым лекарственным препаратом и препаратом сравнения необходимо обсудить с точки зрения эквивалентности.

Необходимо представить график зависимости содержания действующего вещества в роговом слое для каждого участка нанесения (например, содержание действующего вещества в каждой ленте с соскобом рогового слоя (одной или сгруппированной)) по отношению к глубине рогового слоя.

Дублирующие измерения для каждого лекарственного препарата у каждого субъекта исследования необходимо усреднить (популяционное геометрическое среднее) перед анализом.

Для сравнения лекарственных препаратов параметры эквивалентности (масса действующего вещества, извлеченного из участков захвата (M_uptake) и клиренса (M_clearance)), необходимо статистически сравнить в соответствии с требованиями, приведенными в Правилах.

Критериями приемлемости для параметров эквивалентности (M_uptake) и (M_clearance) являются:

90 %-й доверительный интервал отношения средних показателей исследуемого лекарственного препарата к средним показателям препарата сравнения должен находиться в интервале приемлемости, равном 80,00 – 125,00 %, если не обосновано иное;

расширенные границы 90 %-го доверительного интервала (максимум до 69,84 – 143,19 %) могут быть приняты в случае высокой внутрииндивидуальной вариабельности, наблюдаемой в отношении лекарственных препаратов с низкой дозировкой и ограниченной диффузией, а также если их применение клинически обосновано. Для применения расширенных границ необходимо выполнение условий, приведенных в разделе 11 части III Правил.

Для обеспечения валидности исследования должны выполняться следующие критерии:

критерии приемлемости для параметров эквивалентности (M_uptake) и (M_clearance):

90 % доверительный интервал для отношения средних показателей M_uptake и M_clrarance исследуемого лекарственного препарата к показателям негативного контроля (

и

) должен находиться полностью вне интервала 80,00 – 125,00 %;

90 % доверительный интервал для отношения средних показателей M_uptake и M_clrarance препарата сравнения к средним показателям негативного контроля (

и

) должен находиться полностью вне интервала 80,00 – 125,00 %;

90 % доверительный интервал отношения среднего показателя M_clearance исследуемого лекарственного препарата к M_uptake препарата сравнения (

) должен быть полностью менее значения 1,0;

90 % доверительный интервал отношения среднего показателя M_clearance препарата сравнения к M_uptake для этого препарата сравнения (

) должен быть полностью менее значения 1,0.

Необходимо представить итоговые выводы исследования. Они должны сопровождаться анализом полученных результатов с научной точки зрения и возможной клинической интерпретацией данных, полученных методом соскоба липкой лентой.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Требованиям к качеству и биоэквивалентности лекарственных препаратов для местного применения при нанесении на кожу и иных способах локального применения

МЕТОДИКА

исследования вазоконстрикции для кортикостероидов

В дополнение к требованиям, приведенным в приложении № 9 к Правилам, при организации и проведении исследования на анализ вазоконстрикии для кортикостероидных лекарственных препаратов необходимо обеспечить выполнение следующих условий:

представить в регистрационном досье описание протокола исследования;

выполнить пилотное исследование с оценкой зависимости "продолжительность воздействия дозы – ответ" in vivo, чтобы определить критические показатели исследования для определения параметров эквивалентности, которые будут использоваться в опорном исследовании эквивалентности.

Критерии включения и невключения добровольцев в исследования необходимо указать в отчетной документации и соблюдать их выполнение в пилотном и в опорном исследованиях;

включать в исследование здорового добровольца с адекватной вазоконстрикцией на топические кортикостероиды.

Исследуемый лекарственный препарат, носитель, препарат сравнения и контроль без нанесения препарата необходимо в случайном порядке распределить по участкам нанесения вентральной поверхности предплечья.

Исследование должно быть соответствующим образом ослеплено.

В опорное исследование необходимо включить как минимум 12 субъектов.

Вазоконстрикторную реакцию необходимо определять на исходном уровне (до нанесения лекарственного препарата), в момент удаления лекарственного препарата и несколько раз после удаления лекарственного препарата (например, через 2, 4, 6, 19, 24 часа).

Необходимо следить за динамикой ответа вплоть до возвращения к исходному состоянию, чтобы обеспечить наблюдение максимального фармакодинамического ответа. Анализ необходимо оптимизировать с тем, чтобы лекарственные препараты сравнивались на линейном отрезке кривой побледнения кожи. Перед исследованием необходимо исследовать несколько временных точек нанесения. Необходимо определить нижний предел чувствительности методики.

Вазоконстрикторную реакцию необходимо определять в нескольких временных точках и генерировать данные AUC. Единственная временная точка для оценивания вазоконстрикторной реакции неприемлема.

Измерение вазоконстрикторной реакции необходимо выполнять с использованием хромометра или других более чувствительных чем визуальная оценка методов, и посредством второй клинической оценки независимым наблюдателем.".

Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына өзгерістер енгізу туралы

Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2023 жылғы 15 ақпандағы № 22 шешімі.

2014 жылғы 23 желтоқсандағы Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік заттар айналысының бірыңғай қағидаттары мен қағидалары туралы келісімнің 4-бабының 2-тармағы мен 6-бабына және Жоғары Еуразиялық экономикалық кеңестің 2014 жылғы 23 желтоқсандағы № 98 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық комиссияның Жұмыс регламентіне № 1 қосымшаның 86-тармағына сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесі шешті:

1. Қосымшаға сәйкес Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына өзгерістер енгізілсін.

2. Осы Шешім ресми жарияланған күнінен бастап күнтізбелік 180 күн өткен соң күшіне енеді.

Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің мүшелері:

Армения Республикасынан	Беларусь Республикасынан	Қазақстан Республикасынан	Қырғыз Республикасынан	Ресей Федерациясынан
М. Григорян	И. Петришенко	С. Жұманғарин	А. Касымалиев	А. Оверчук

Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2023 жылғы 15 ақпандағы № 22 шешіміне ҚОСЫМША

Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына енгізілетін ӨЗГЕРІСТЕР

1. 4-тармақтың екінші абзацы мынадай мазмұндағы сөйлеммен толықтырылсын: "Жергілікті әсер етуге немесе жергілікті қолдануға арналған дәрілік нысандардағы дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін салыстырмалы биожетімділік деректерінің дизайнын әзірлеу және зерттеу жүргізу, талдау № 11 – 13 қосымшаларға сәйкес талаптарға сай жүргізіледі.".

2. 11-тармақта:

а) сегізінші абзацтағы "биологиялық эквиваленттілік", "биоэквиваленттілік" деген сөздер "биоэквиваленттілік" деген сөздермен ауыстырылсын;

б) жиырма бірінші абзацтан кейін мынадай мазмұндағы абзацпен толықтырылсын:

"қысқартылған дерекнама" - фармацевтикалық әзірлеу көлемі толық токсикологиялық және клиникалық зерттеулер жүргізуді және олардың нәтижелерін тіркеу дерекнамасының 4 және 5-модульдеріне енгізуді көздемейтін дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы;";

в) жиырма төртінші абзацтың бірінші сөйлеміндегі
", (бірдей санында немесе дәрілік нысанда болуы міндетті емес) немесе бірдей тұзды немесе эфирді" деген сөздер "бірдей санында немесе дәрілік нысанда болуы міндетті емес не тұздың немесе эфирдің дәл сол түрінде" деген сөздермен ауыстырылсын.

3. 33-тармақтың екінші абзацының екінші сөйлемі мынадай редакцияда жазылсын: "Егер референтті дәрілік препараттың дәрілік препаратының жалпы сипаттамасында мұндай мәліметтер болмаса, зерттеу субъектілеріне дәрілік препаратты қабылдаудан 30 минут бұрын тамақ қабылдауды бастау және оны
30 минут ішінде аяқтау ұсынылады.".

4. Қағидаларға № 1 қосымшада:

а) IV бөлімнің бірінші абзацының бірінші сөйлемі "дәрілік препарат" деген сөздерден кейін "қолдану сәтінде" деген сөздермен толықтырылсын;

б) VII бөлімнің бірінші абзацының бірінші сөйлеміндегі "ерітінді болса" деген сөздер "сулы ерітінді түрінде қолданылса" деген сөздермен ауыстырылсын.

5. Мынадай мазмұндағы № 11 – 13 қосымшалармен толықтырылсын:

"Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 11 ҚОСЫМША

Жергілікті әсер ететін дәрілік нысандарда құрамында белгілі әсер етуші зат (заттар) бар дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізуге қойылатын ТАЛАПТАР I. Жалпы ережелер

1. Осы Талаптар жергілікті әсер ететін дәрілік нысандарда құрамында белгілі әсер етуші зат (заттар) бар дәрілік препараттарға (бұдан әрі – жергілікті әсер ететін препараттар) клиникалық зерттеулер жүргізу және осы зерттеулердің нәтижелерін 2-модульдің 2.5 және 2.7-бөлімдерінде және тіркеу дерекнамасының 5-модулінде ұсыну тәртібін айқындайды. Мұндай дәрілік препараттарды зерделеудің қосымша аспектілері Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына (бұдан әрі – Қағидалар) № 12 және 13-қосымшаларда келтірілген.

2. Осы Талаптар Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің
2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдану үшін дәрілік құралдарды тіркеу және сараптау қағидаларын ескере отырып, Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2019 жылғы 26 қарашадағы № 202 шешімімен бекітілген Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейінгі зерттеу жөніндегі нұсқамалықты ескере отырып, дәрілік препараттың түріне қарай жергілікті әсер ететін препараттарды зерттеу көлемін егжей-тегжейлендіруді қамтиды.

3. Жергілікті әсер ететін препараттар жергілікті әсер ету үшін қолданылады, мысалы:

дерматологиялық дәрілік препараттар (кремдер, жақпамайлар);

ұнтақ немесе аэрозоль түріндегі ингаляцияға арналған дәрілік препараттар;

көз тамшылары мен құлақ тамшылары;

мұрынға арналған дәрілік препараттар;

ауызша, вагинальды немесе тік ішекке қолданылатын жергілікті әсер ететін препараттар.

Жүйелік әсер ету (егер бар болса) осы дәрілік препараттар топтары үшін жағымсыз әсер ретінде қарастырылады.

4. Жергілікті әсер ететін препараттардың технологиясы, құрамы (мысалы, дәрілік препараттың физика-химиялық қасиеттері өзгерген, қосалқы заттар өзгерген кезде) немесе дәрілік нысаны өзгерген жағдайда олардың қауіпсіздігі және (немесе) тиімділігі, сондай-ақ белсенді заттың жүйелік айналымға ену дәрежесі өзгеруі мүмкін. Сонымен қатар, теріге немесе шырышты қабаттарға қолданған кезде белсенді зат тасымалдаушының өзі (көмекші заттардың құрамы болып табылатын дәрілік форманың форма түзетін компоненті) аурудың патогенезіне әсер етуі мүмкін.

5. Егер фармакокинетикалық, фармакодинамикалық соңғы нүктелерді немесе in vitro соңғы нүктелерді пайдалана отырып, дәрілік препараттың биожетімділігін бағалау мүмкін болмаған жағдайда, мұндай дәрілік препаратты жаңғыртылған дәрілік препарат ретінде қарауға жол берілмейді. Сонымен қатар, мұндай дәрі-дәрмектердің фармацевтикалық даму көлемі қысқартылған дерекнамаға сәйкес келеді. Мұндай препараттарға қатысты тіркеуге өтініш берген кезде олардың гибридті дәрілік препараттардың түріне жатқызылуы көрсетілуі тиіс.

Жергілікті әсер ететін препараттар үшін клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеу туралы көрсетілген деректердің жоқтығын тіркеу деректерінің 2-модулінің 2.4 және 2.5-бөлімдерінде негіздеу қажет.

6. II типті елеулі өзгерістер енгізген кезде бастапқы (референттік) дәрілік препаратқа (бұдан әрі – салыстыру препараты) қатысты терапевтік баламалылығын дәлелдеу қажет. Зерттеулерді таңдауды және деректердің жоқтығын өтініш беруші тіркеу дерекнамасының 2-модулінің
2.5-бөлімінде (және егер бұл тіркеуге өтініш түріне қатысты болса –
сондай-ақ 2.4-бөлімде) негіздеуі тиіс.

7. Осындай препараттардың тіркеу дерекнамасында ұсынылатын жергілікті әсер ететін препараттарды зерттеу туралы деректер көлеміне қойылатын талаптар тіркеуге өтініштің түріне және салыстыру препаратынан айырмашылық дәрежесіне байланысты кестеде келтірілген.

Кесте

Жергілікті әсер ететін препараттардың тіркеу дерекнамасында ұсынылатын деректер көлеміне қойылатын талаптар

Тіркеуге арналған өтініш түрі	Зерттеулер туралы деректер көлемі
1. Бұрын жергілікті қолданылмаған белгілі белсенді ингредиенті бар жергілікті препараттарды тіркеуге өтініш	тіркеу дерекнамасының 5-модуліндегі толық тіркеу деректері немесе тиісті байланыстырушы зерттеулер
2. Қысқартылған дерекнаманы ұсына отырып және зерттелетін гибридті дәрілік препарат пен салыстыру препараты арасындағы айырмашылықтардың мынадай түрлерінің бірін көрсете отырып тіркеуге арналған өтініш1,2:
а) қолдануға басқа көрсетілім	осы көрсетілімге қатысты тиімділік пен қауіпсіздіктің клиникалық зерттеулері
б) дозалаудың басқа режимі	осы көрсетілімге қатысты қауіпсіздік пен тиімділіктің клиникалық зерттеулері. Зерттеулер шеңберінде дозалаудың жаңа режимін әзірлеудің орындылығын және алынған нәтижелерге сүйене отырып ұсынылатын зерттеу көлемінің жеткіліктілігін негіздеу қажет
в) басқа доза, бірақ қалыпты дозалау режимі	мүмкіндігінше фармакодинамикалық зерттеулер немесе жергілікті қол жетімділікті зерттеу; немесе in vitro зерттеулер (мысалы, көз тамшылары үшін) немесе дозада шамалы айырмашылықтар болған жағдайда зерттеу жүргізу қажеттілігінің жоқтығын негіздеу. Басқа дозаның қауіпсіздігін растау қажет. Зерттеулер шеңберінде алынған нәтижелерге сүйене отырып жаңа дозаны әзірлеудің орындылығын және ұсынылған зерттеу көлемінің жеткіліктілігін негіздеу қажет
г) басқа дәрілік түрі (мысалы, кремді жақпа маймен ауыстыру, аэрозольді ингаляциялық ұнтақпен ауыстыру)	қауіпсіздік пен тиімділікті растайтын клиникалық зерттеулер және (немесе) мүмкіндігінше фармакодинамикалық зерттеулер; сондай-ақ (қажет болса) сіңіру, ену және жергілікті төзімділік зерттеулері. Зерттеулер шеңберінде алынған нәтижелерге сүйене отырып жаңа дәрілік форманы әзірлеудің орындылығын және ұсынылған зерттеу көлемінің жеткіліктілігін негіздеу қажет
д) жаңғыртылған (гибридті) дәрілік препараттар (салыстыру препаратымен салыстырғанда қосалқы заттардың және (немесе) өндіріс технологиясының ықтимал елеулі өзгерістері жағдайында)	салыстыру препаратының емдік эквиваленттілігін растау. Мүмкіндігінше фармакодинамикалық зерттеулер немесе жергілікті қол жетімділікті зерттеу; немесе in vitro зерттеулер (мысалы, көз тамшылары үшін) немесе көмекші заттардың құрамы мен өндіріс әдісінде шамалы айырмашылықтар болған жағдайда зерттеу жүргізу қажеттілігінің жоқтығын негіздеу. Дәрілік препараттың қауіпсіздігін растайтын құжаттарды ұсыну қажет
3. Жергілікті әсер ететін препараттардың тіркеу дерекнамасына II типті елеулі өзгерістер енгізу туралы өтініш 2,3
а) физикалық қасиеттерінің сипаттамасында көрсетілген белсенді заттың қасиеттерінің өзгеруі (оның молекулалық құрылымын өзгертусіз)	мүмкіндігінше фармакодинамикалық зерттеулер немесе жергілікті қол жетімділікті зерттеу немесе in vitro зерттеулер. Аталған зерттеулерді жүргізу мүмкін болмаған кезде – терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеулер. Дәрілік препараттың қауіпсіздігін растайтын құжаттарды ұсыну қажет
б) қосалқы заттардың өзгеруі	мүмкіндігінше фармакодинамикалық зерттеулер немесе жергілікті қол жетімділікті зерттеу немесе in vitro зерттеулер. Аталған зерттеулерді жүргізу мүмкін болмаса-терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеулер. Дәрілік препараттың қауіпсіздігін растайтын құжаттарды ұсыну қажет
в) енгізу жолын өзгерту және (немесе) жеткізуге немесе қолдануға арналған құрылғыларды ескере отырып, дәрілік препаратты қолдану (мысалы, ингалятор)	мүмкіндігінше, фармакодинамикалық зерттеулер немесе жергілікті қол жетімділікті зерттеу немесе in vitro зерттеулер. Аталған зерттеулерді жүргізу мүмкін болмаса – терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеулер. Дәрілік препараттың қауіпсіздігін растайтын құжаттарды ұсыну қажет

¹Кестенің 2-тармағының "а" - "в" тармақшаларында көрсетілген өзгерістер енгізілген жағдайда, зерттеулердің бір бөлігін бастапқыда мақұлданған тіркеу дерекнамасына сілтеме көрсету арқылы сипаттауға болады, сонымен бірге өз зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну қажет.

² Кестенің 3-тармағының "а" - "в" тармақшаларында көрсетілген өзгерістер енгізілген жағдайда, сондай-ақ кестенің 2-тармағының "д" тармақшасында көрсетілген қайталанған және гибридті дәрілік препараттар үшін валидацияланған модельдерді пайдалана отырып, салыстыру препаратымен терапевтік баламалылығын растау қажет. Дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі тұрғысынан елеулі деп бағаланбайтын шамалы өзгерістермен шектелген жағдайларда эксперименттік деректерді ұсынбауға жол беріледі, деректердің жоқтығын тіркеу дерекнамасының 2-модулінің 2.5-бөлімінде (және, егер қолданылса,
2.4-бөлімінде) негіздеу қажет. Егер өтініш беруші қандай да бір негіздемелер ұсынбаса, клиникалық зерттеулер жүргізу қажет.

3 Кестеде көрсетілген мәлімдемелер санаттары арасындағы нақты аражігін ажырату кейбір жағдайларда қиын. Жергілікті әсер ететін дерматологиялық препараттарға қатысты қосымша заттарды қосу (мысалы, әсер етуші заттың енуін күшейткіш үшін) кестенің
3-тармағының "б "тармақшасы қолданылады және кеңейтілген зерттеулер жүргізу талап етіледі (кестенің 2-тармағының "г" тармақшасының шеңберіндегі өзгерістер үшін).

Кестеде сипатталған барлық өзгерістерге қатысты тіркеу деректерінің тиісті бөлімдерінде зерттеу бағдарламасын таңдауды талдау немесе олардың болмауының жеткілікті негіздемесі болуға тиіс.

II. Бұрын жергілікті қолданылмаған, белгілі әсер ету заты бар
жергілікті препараттарды тіркеуге өтініш

8. Дәрілік препаратқа байланысты тіркеу дерекнамасының 5-модулін қалыптастыру үшін не толық тіркеу деректерін ұсыну не көрсетілген тіркеу деректерінің модулінде тиісті байланыстырушы зерттеулердің деректерін ұсыну талап етіледі. Байланыстырушы зерттеулердің нәтижелері белсенді ингредиент басқа енгізу жолдарымен дәрілік препараттардың құрамында тіркелген жағдайларда пайдаланылуы мүмкін. Клиникалық әзірлеменің толық бағдарламасын жүзеге асырудың орнына байланыстырушы зерттеулерді қолдану мүмкіндігін негіздеу қажет.

III. Қысқартылған дерекнаманы ұсына отырып тіркеуге арналған өтініш 1. Тіркеуге арналған өтініш түрінің негіздемесі

9. Жергілікті әсері бар препараттар үшін дәрілік препараттың (репродукцияланған немесе гибридті) терапевтік тұрғыдан салыстыру препаратына баламалы екенін растау қажет.

10. Терапевтік эквиваленттілікті растау үшін, әсіресе жергілікті әсер ететін дерматологиялық препараттар үшін (Қағидаларға № 1 қосымшасының
Х бөлімінде көрсетілген дәрілік препараттарды қоспағанда) клиникалық зерттеулер жүргізу қажет. Өтініш беруші Қағидаларға № 13 қосымшада көрсетілген зерттеу модельдерін пайдалануға немесе зерттеудің балама модельдерін әзірлеуге құқылы. Осы мақсатта жағдайға байланысты мыналарды жүргізуге рұқсат етіледі:

адамның қатысуымен фармакодинамикалық зерттеулер;

адамның қатысуымен жергілікті биожетімділікті зерттеу;

жануарларды зерттеу (егер қолданылса);

in vitro зерттеулер (егер қолданылса).

Аталған зерттеулердің барлық үлгілері (әдістемелері) валидациялануы тиіс. Сонымен қатар, тиісті әдістерді қолдана отырып, зерттелетін жергілікті препараттардың қауіпсіздігі мен жергілікті төзімділігі мәселелерін зерттеу қажет.

11. Зерттеулердің баламалы модельдерін әзірлеу кезінде фармацевтикалық препараттарға қойылатын техникалық талаптарды медициналық қолдану үшін сол немесе ұқсас әсер етуші заттар мен жергілікті әсер ететін препараттардың дәрілік нысандары үшін үйлестіру жөніндегі халықаралық кеңеске мүше мемлекеттердің препаратқа тән нұсқауларында келтірілген модельдерді пайдалануға жол беріледі. Баламалы модельдерді, қолданылған препаратқа тән нұсқауларды, сондай-ақ зерттелетін жергілікті әсер ететін препараттардың қауіпсіздігі мен жергілікті тасымалдануы жөніндегі деректерді әзірлеу тіркеу дерекнамасының 2-модулінің 2.5-бөлімінде негізделуі қажет.

2. Жергілікті әсері бар препараттардың тиімділігі (эквиваленттілігі) туралы деректерді ұсыну Клиникалық зерттеулер

12. Эквиваленттік шекаралардың жарамдылық өлшемшарттары алдын ала анықталуы керек, зерттеуге қажетті пациенттердің саны тиісті статистикалық тәсілдерді қолдана отырып, зерттеу басталғанға дейін клиникалық зерттеу хаттамасында бағалануы керек. Салыстыру препаратына қатысты зерттелетін жергілікті препарат үшін эквиваленттік шекараларды таңдау белсенді ингредиентке және қолданылатын эквиваленттік бағалау параметрлеріне байланысты және өтініш беруші негіздеуге тиіс. Жүргізілген зерттеу туралы есепте стандартты эквиваленттік шекараларды көрсету де зерттелетін жергілікті препараттардың осы тобы үшін негіздемені талап етеді.

13. Терапевтік эквиваленттілікті тек зерттелетін жергілікті препараттар мен плацебо әсеріндегі айырмашылықтар фактісі негізінде растау жеткіліксіз. Плацебоға күтілетін жауапқа және теріс бақылау тобының қажеттілігіне байланысты плацебо әсерін, зерттелетін жергілікті препаратты және салыстыру препаратын салыстыруға мүмкіндік беретін 3 еріктілер тобына зерттеу жүргізу қажет. Еріктілердің 2 тобы үшін зерттеулер жүргізуге, егер бұл қолданылатын биостатистикалық талдау қағидаттарымен негізделген болса, жол беріледі. Зерттеу дизайнын таңдауды өтініш беруші клиникалық зерттеу хаттамасында және зерттеу нәтижелері туралы есепте де негіздеуге тиіс.

Эквиваленттілікті дәлелдеудің басқа модельдері

14. Егер клиникалық зерттеулердің орнына эквиваленттілікті дәлелдеудің басқа моделі таңдалса, онда терапевтік эквиваленттілікті растау үшін модельдің өзектілігін көрсету және негіздеу қажет (модель валидациялануы тиіс), оның ішінде тіркеу кезінде көрсетілген дәрілік препаратты қолдану режимі мен тәсіліне қатысты оның қолданылуын растау қажет. Клиникалық зерттеулерге балама әзірленген модельдердің көпшілігі үшін валидация жоқ.

15. Жергілікті әсер ететін дәрілік препараттар үшін фармакокинетикалық биоэквиваленттілік барлық жағдайларда терапевтік эквиваленттілікті растаудың оңтайлы әдісі болып табылмайды (ерекшеліктер қатарына Қағидаларға № 9 қосымшасында көрсетілгендер жатады), өйткені плазмалық концентрациялар жергілікті тиімділікті бағалау үшін көрсеткіштер болып табылмайды, алайда дәрілік препараттың қауіпсіздігін бағалау үшін фармакокинетикалық биоэквиваленттілік туралы деректерді пайдалануға жол беріледі.

3. Жергілікті әсері бар препараттардың қауіпсіздігі туралы деректерді ұсыну

16. Жергілікті әсер ететін препараттардың қауіпсіздігі мен жергілікті төзімділігін белсенді заттың қасиеттері және белгілі қосалқы компоненттерді таңдау туралы ақпарат беру арқылы негіздеуге жол беріледі. Кейбір жағдайларда жануарларға тұтас өнім (белсенді зат пен барлық қосалқы заттардың қоспасы) ретінде дәрілік препаратқа қосымша зерттеулер жүргізу, сондай-ақ адамның қатысуымен қосымша зерттеулер жүргізу талап етіледі.

17. Егер өтініш беруші жергілікті әсер ететін зерттелетін препаратта жүйелік қан ағымына және (немесе) фармакологиялық әсер ету орнына жететін белсенді заттың мөлшері салыстыруға қарағанда жоғары деген болжамнан туындаса және бұл болжам расталса, тіркеу дерекнамасында адамның қатысуымен жүргізілген зерттеулер шеңберінде жергілікті әсер ететін препараттың тиісті токсикологиялық деректері мен қауіпсіздігі туралы алынған деректер ұсынылуы тиіс. Өтініш берушінің мұндай деректерді беруден бас тартуы тіркеу дерекнамасының 2-модулінің 2.5-бөлімінде (және егер қолданылса, 2.4-бөлімінде) негізделуге тиіс.

18. Егер жергілікті әсер ететін препараттардың құрамында алғаш рет қолданылатын қосалқы заттар пайдаланылса, осы қосалқы заттың шынымен белсенді емес және қауіпсіз екенін, сондай-ақ осы қосалқы заттың дәрілік препараттың белсенді ингредиентімен өзара әрекеттесуінің жағымсыз сипаты жоқ екенін растау үшін адамның қатысуымен жүргізілген зерттеулер шеңберінде алынған тиісті токсикологиялық, фармакологиялық деректерді және осы препараттардың қауіпсіздігі туралы деректерді ұсыну қажет.

19. Зерттеу бағдарламасын және жергілікті әсер ететін препараттардың қауіпсіздігі туралы деректерді тіркеу дерекнамасының 2-модулінің
2.5-бөлімінде (және егер қолданылса, 2.4-бөлімінде) қарау, сондай-ақ ұсынылатын деректерді таңдауды немесе осы деректерді ұсынудан бас тартуды негіздеу қажет. Жаңа дәрілік препараттың қаупін бағалау кезінде патологиялық процестің өзі жергілікті әсер ететін препараттың белсенді затының сіңуіне немесе оның жүйелік қан ағымына енуіне әсер етуі мүмкін екенін ескеру қажет, бұл ретте адамның қатысуымен алынған қауіпсіздік туралы мәліметтерді ұсыну талап етіледі.

4. Тіркеу дерекнамасында ұсынылатын жергілікті әсері бар препарат туралы басқа мәліметтер

20. Егер жаңа құрамы бар жергілікті препаратқа қатысты жаңа қасиеттер тіркеу кезінде мәлімделсе, оларды тіркеу дерекнамасында негіздеу қажет.

IV. Жергілікті әсері бар препараттардың тіркеу дерекнамасында II типті маңызды өзгерістер енгізу туралы өтініш

21. Қысқартылған дерекнаманы (тіркеуді кеңейтуді талап етпейтін өзгеріс) ұсыну мүмкіндігімен тіркеуге жаңа өтініш беруді талап етпейтін, бірақ II типтегі елеулі өзгеріс ретінде қарастырылуы мүмкін дәрілік препараттың (өндірістік рецептураның, құрамның, өндіріс тәсілінің немесе дәрілік нысанды модификациялаудың) сипаттамалары өзгерген жағдайда, препараттың жергілікті төзімділігін қоса алғанда (қажет болған жағдайда) оның терапевтік эквиваленттілігін бағалау нәтижелерін ұсыну қажет. Егер өтініш беруші өзгеше негіздемесе, осы Талаптардың III бөлімінде көрсетілген деректерді ұсыну талап етіледі. Өзгерістерді аз ғана өзгерістер ретінде сыныптаған жағдайда бұл деректерді ұсыну талап етілмейді. Өзгерістердің маңыздылығын тіркеу деректерінің 2-модулінің 2.5-бөлімінде (және егер қолданылса, 2.4-бөлімінде) негіздеу қажет.

Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 12 ҚОСЫМША

Асқазан-ішек жолында жергілікті әсері бар дәрілік нысандардағы дәрілік препараттардың емдік эквиваленттілігін растау үшін зерттеулер жүргізуге қойылатын Талаптар І. Жалпы ережелер

1. Осы Талаптар асқазан-ішек жолының белгілі бір учаскесінде (ауыз қуысынан тік ішекке дейін) жергілікті әсер ететін және кез келген жүйелік әрекет жағымсыз реакция ретінде қаралатын дәрілік нысандардағы дәрілік препараттарға (бұдан әрі – жергілікті әсер ететін препараттар) қатысты қолданылады.

2. Осы Талаптар жергілікті әсері бар препараттардың емдік эквиваленттілігін растау үшін қажетті in vivo биоэквиваленттік зерттеулерді және in vitro эквиваленттік зерттеулерді жүргізу ерекшеліктерін айқындайды, сондай-ақ сақталуы кезінде өзіндік клиникалық деректерді ұсыну талап етілмейтін шарттарды қамтиды.

3. Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына (бұдан әрі – Қағидалар) № 1 қосымшаға сәйкес дәрілік препараттардың осы тобы үшін биоэквиваленттілікке клиникалық зерттеулер жүргізу қажет, алайда эквиваленттіліктің дәлелі үшін зерттеулердің дайын эксперименттік модельдерін пайдалануға немесе әзірлеуге де жол беріледі. Жағдайға байланысты фармакодинамикалық зерттеулерді, адамның қатысуымен жергілікті қол жетімділікті зерттеуді және егер негізделген болса, тиісті әдістемелер немесе зерттеу модельдері жеткілікті сенімді болған жағдайда (әдістемені немесе модельді тексеру нәтижелеріне сүйене отырып) жануарларды зерттеуді немесе in vitro зерттеулерді қарастыруға болады.

4. Клиникалық зерттеулердегі клиникалық және фармакодинамикалық соңғы нүктелермен салыстырғанда баламалы модельдерді қолдану (in vitro және in vivo әдістерін қоса алғанда) құрамында бірдей белсенді заттар бар препараттар арасындағы айырмашылықтарды анықтауға қатысты жоғары сезімталдықты қамтамасыз ете алады. Осы балама модельдердің кейбірін жеке немесе біріктірілген қолдану тәжірибесі белсенді заттардың жергілікті концентрациясын тікелей немесе жанама түрде салыстыруға болатындығын көрсетеді.

5. Жергілікті әсері бар препараттардың терапевтік эквиваленттілігін баламалы модельдерді пайдалана отырып, егер бұл модельдер зерттелетін препараттың in vivo компоненттерінің шығарылуын және жергілікті қолжетімділігін дұрыс көрсету қабілетін растаған жағдайда, дәлелдеуге рұқсат етіледі. Қолданыстағы заттардың шығарылуы мен жергілікті қол жетімділігінің ұқсастығы жергілікті әсері бар препараттарға ұқсас клиникалық реакцияны анықтайтын негізгі фактор болып табылады. In vitro немесе фармакокинетикалық зерттеулер осы факторларды бағалауға мүмкіндік беретін жағдайларда, клиникалық зерттеулерді жүргізбеуге рұқсат етіледі.

6. Эквиваленттілікті растау үшін жүргізілуі қажет зерттеу түрі дәрілік препараттың сипаттамаларын, оның әсер ету механизмін, аурудың патогенезін, кез келген in vitro немесе in vivo зерттеулердің жарамдылығын, қосалқы заттардың әсерін және белсенді затты жеткізу жүйелеріндегі айырмашылықтарды мұқият талдау негізінде айқындалады. Клиникалық зерттеулердің болмауын негіздеу қажет.

II. Қолданылу саласы

7. Осы Талаптарда in vitro эквиваленттік зерттеулерді және in vivo биоэквиваленттік фармакокинетикалық зерттеулерді таңдаудың сипаттамасы құрамында бірдей белсенді зат бар, дереу немесе модификацияланған шығарылатын жергілікті әсер ететін препараттардың емдік эквиваленттілігін растау үшін қолайлы модельдер ретінде келтіріледі. Зерттеулерді таңдауды
in vivo босатылуына және препараттың белсенді затының жергілікті қолжетімділігіне әсер ететін барлық маңызды сипаттамаларды ескере отырып, тіркеу дерекнамасында негіздеу қажет.

8. Фармакодинамикалық зерттеулер мен терапевтік эквиваленттіліктің клиникалық зерттеулерінің дизайны жергілікті әсері бар препараттар қолданылатын аурулардың ерекшеліктеріне байланысты. Дәрілік препараттардың жекелеген топтары мен сұрыптарын зерттеуді жоспарлау және жүргізу кезінде дәрілік препараттарға зерттеулер жүргізуді регламенттейтін Еуразиялық экономикалық одақ органдары актілерінің ережелерін ескеру қажет.

9. Осы талаптар құрамында химиялық синтез жолымен алынған төмен молекулалы қосылыстар болып табылатын әсер етуші заттар бар дәрілік препараттарға қатысты қолданылады, Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 89 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу қағидаларында белгіленген.

10. Осы талаптар дәрілік препараттардың мынадай түрлерін тіркеуге өтініштерді ресімдеу кезінде қолданылады:

түпнұсқа дәрілік препараттар (Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына (бұдан әрі – Тіркеу және сараптау қағидалары) № 1 қосымшаның I бөліміне сәйкес толық өтініштер));

шығарылған дәрілік препараттар (Тіркеу және сараптау қағидаларына
№ 1 қосымшаның II бөлімінің 6-кіші бөліміне сәйкес);

гибридті дәрілік препараттар (Тіркеу және сараптау қағидаларына № 1 қосымшаның ІІ бөлімінің 7-кіші бөліміне және № 11 қосымшаға сәйкес);

жақсы зерделенген медициналық қолданыстағы дәрілік препараттар (Тіркеу және сараптау қағидаларына № 1 қосымшаның ІІ бөлімінің 8-кіші бөліміне және № 11 қосымшаға сәйкес);

аралас дәрілік препараттар (дозалардың тіркелген комбинациясы) (Тіркеу және сараптау қағидаларына № 1 қосымшаның ІІ бөлімінің 9-кіші бөліміне және № 1 қосымшаға сәйкес).

Осы Талаптардың ережелері тіркеу шарттары өзгерген кезде де қолданылады (Тіркеу және сараптау қағидаларына № 19 қосымшаға сәйкес).

11. Жергілікті әсері бар зерттелетін препараттар Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 77 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті өндірістік практикасы қағидаларына сәйкес тіркеу дерекнамасының құрамында тиісті құжаттарды ұсына отырып жүргізілуге тиіс.

12. Өтініш беруші Тіркеу және сараптау қағидаларының 26-тармағына сәйкес Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарына (сараптау ұйымдарына), оның ішінде тар терапевтік индексі бар дәрілік препараттарды зерттеу бағдарламалары мен түрлеріне қатысты ғылыми немесе тіркеу алдындағы консультация алуға құқылы.

III. Жергілікті әсері бар препараттардың түрлері

13. Жергілікті әсері бар препараттар мынадай санаттарға бөлінеді:

а) әсер ету орны бойынша:

ауыз қуысында және (немесе) көмей мен жұтқыншақта жергілікті әсер ететін препараттар (мысалы, жергілікті анестетиктер, жергілікті әсер ететін анальгетиктер);

өңеш пен асқазанда жергілікті әсер ететін дәрілер (мысалы, антацидтер);

жіңішке ішектің проксимальды немесе дистальды бөліктерінде, тоқ ішекте немесе тік ішекте жергілікті әсер ететін препараттар (мысалы, қабынуға қарсы немесе спазмолитикалық препараттар);

б) әрекеттің молекулалық нысанасының орналасуы бойынша:

жасушаішілік нысанаға жергілікті әсер ететін препараттар;

асқазан-ішек жолдарының люменіне немесе асқазан-ішек жолдарының шырышты қабығының жасуша мембранасының бетіне әсер ететін препараттар;

жасушаішілік және жасушадан тыс орналасқан молекулалық нысандардың бірнеше түріне жергілікті әсер ететін препараттар;

в) әсер ету механизмі бойынша:

асқазан-ішек жолдарының люменіндегі нысандармен байланысатын ас қорыту шырындарындағы немесе асқазан-ішек ортасындағы хелат қосылыстары (мысалы, фосфат немесе өт);

асқазан-ішек жолына эндогендік қосылыстарды (мысалы, өт қышқылдары) жеткізетін алмастыру терапиясының препараттары;

асқазан-ішек жолындағы физикалық-химиялық жағдайларды өзгертетін дәрілер (мысалы, антацидтер);

физикалық әсер ететін препараттар (мысалы, осмостық іш жүргізетін дәрілер және көлемді түзетін іш жүргізетін дәрілер);

ішектің шырышты қабығындағы жасушалардағы рецепторлармен немесе нысандармен байланысатын дәрілер (мысалы, кортикостероидтар,
5-аминосалицил қышқылы);

г) биофармацевтикалық және фармакокинетикалық қасиеттері бойынша:

сіңірілетін препараттар;

сіңірілмейтін препараттар;

д) дәрілік нысан бойынша:

дереу босатылатын дәрілік түрдегі препараттар;

ерітінді түріндегі препараттар;

ерітінді болып табылмайтын сұйық дәрілік түрдегі препараттар;

модификацияланған босатылатын дәрілік түрдегі препараттар;

е) дәрілік нысандағы әсер етуші заттың жай-күйі бойынша:

әсер ететін зат сұйық дәрілік түрінде ериді (мысалы, ерітінді, эликсир);

әсер ететін зат сұйық немесе жұмсақ дәрілік түрінде ерімейді (мысалы, гель немесе суспензия);

әсер ететін зат қатты дәрілік түрінде ериді (мысалы, пастилка);

әсер ететін зат қатты дәрілік түрінде ерімейді (мысалы, таблетка).

IV. Эквиваленттілікті растауға қойылатын жалпы талаптар жергілікті препараттар

14. Жергілікті әсері бар препараттардың эквиваленттілігін жалпы бағалау қысқартылған құжаттаманы ұсына отырып, тіркеуге арналған өтінішті қарау кезінде тіркеу дерекнамасын сараптау шеңберінде не бұрын тіркелген дәрілік препаратқа өзгерістер енгізу туралы өтінішті қарау кезінде тіркеу дерекнамасын сараптау шеңберінде жүргізіледі. Бұл жағдайларда терапевтік эквиваленттілік жергілікті әсері бар препараттардың қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша эквиваленттіліктің болуын болжайды. Терапевтік эквиваленттілікті растау үшін клиникалық соңғы нүктелермен клиникалық зерттеулер жүргізу қажет, алайда in vivo енуін, босатылуын және еруін бағалау қажеттілігін ескере отырып, нақты негіздемесі мен тиісті сипаттамалары болған жағдайда балама тәсілдерді қолдануға болады. In vitro зерттеулер немесе модель (модельдер) эквиваленттілікті растайтын дәрілік форманың ерекше сипаттамаларын бағалауы керек. Таңдалған зерттеу әдісінің (әдістерінің) немесе моделінің (модельдерінің) жан-жақты және нақты негіздемесін ұсыну қажет. Зерттеу нәтижелері сенімді, қайталанатын және әдіс мәлімделген мақсаттарға сезімтал және ерекше болуы тиіс.

15. Клиникалық және фармакодинамикалық соңғы нүктелердің модельдеріне балама модельдерде зерттеу нәтижелерін ұсынған кезде өтініш беруші модель белсенді заттың in vivo шығарылуын және оның әсер ету орындарында қолжетімділігін дұрыс көрсететіні туралы құжаттық дәлелдерді ұсынуы қажет. Ол үшін өтініш беруші өзінің эксперименттік немесе ғылыми медициналық деректерін пайдалана отырып, клиникалық және (немесе) фармакодинамикалық соңғы нүктелер модельдерімен салыстырғанда дәрілік препараттар арасындағы айырмашылықтарды анықтау үшін терапевтік әсерге қатысты модельдің өзектілігінің негіздемесін және модельдің сезімталдығынан кем емес ұсынуы қажет.

16. Түпнұсқалы (референттік) дәрілік препараттың (бұдан әрі – салыстыру препараты) әртүрлі дозаларын енгізу кезінде (мысалы, ғылыми медициналық деректер немесе пилоттық зерттеу деректері арқылы) фармакокинетикалық соңғы нүктелердің немесе in vitro әдістерінің сезімталдығын анықтау қажет.

17. Жергілікті әсері бар препараттардың эквиваленттілігін растау үшін мынадай деректерді таңдау артықшылығының жоғарылау ретімен пайдалану қажет:

а) тек фармацевтикалық сапа туралы деректер;

б) фармацевтикалық сапа туралы деректер және in vitro моделінде алынған деректер;

в) фармацевтикалық сапа туралы деректер және in vivo фармакинетикалық деректері;

г) фармацевтикалық сапа туралы деректер және in vitro үлгісінде алынған деректер және in vivo фармакокинетикалық деректері.

18. Таңдалған тәсіл пациенттер үшін in vivo дәрілік препараттың іс-әрекетін іске асыру ерекшеліктерін көрсететін барлық маңызды параметрлерді бағалай отырып, егжей-тегжейлі негіздеуге жатады. Көрсетілген балама әдістерді қолдану үшін енгізу әдісінен басқа, дәрілік препараттың сапасы (мысалы, сыни көрсеткіштер бойынша бағаланатын) деректердің міндетті құрамдас бөлігі болып табылатынын ескеру қажет. Мысалы, in vivo фармакокинетикалық биоэквиваленттілігін растау туралы талапты, егер зерттелетін дәрілік препарат пен салыстыру препараты ерітінділер болып табылса және салыстырмалы сапалық сипаттамалары және ұқсас сапалық және сандық құрамы бар енгізу жолы бірдей болса, қолданбауға жол беріледі.

19. Жүйелік қауіпсіздікті бағалау үшін, егер препараттар арасындағы орташа айырмашылықтар кезінде елеулі жағымсыз әсердің күрт өсу қаупі болса, фармакодинамикалық тәсіл арқылы терапевтік эквиваленттілік дәлелденген болса да, сіңіру дәрежесі туралы мәліметтер ұсынылуы тиіс.

20. Өтініш берушінің тіркеу дерекнамасында арнайы негізделген жекелеген жағдайларда фармакокинетикалық биоэквиваленттіліктің клиникалық зерттеулерінің нәтижелері зерттелетін дәрілік препараттардың емдік эквиваленттілігін растайды (мысалы, олардың әсер ету орнында басым сіңірілетін дәрілік препараттар үшін). Мұндай жағдайларда биоэквиваленттілікті растаудың әдеттегі өлшемдерін қолдануға жол беріледі.

21. Зерттелетін дәрілік заттардың жергілікті қауіпсіздігі мен төзімділігін зерттеу қажет. Зерттелетін дәрілік препараттардың құрамында салыстыру препараттарындағыдай мөлшерде және сол қосалқы заттарды қолдану қажет. Қосалқы заттарда айырмашылықтар болған кезде (белгілі де, белгісіз де) төзімділікке қатысты қосымша салыстырмалы зерттеулер жүргізген жөн.

22. Осы Талаптарда көзделген in vitro модельдерінің тізбесі толық болып табылмайды, сондықтан егер оларды қолдануды өтініш беруші in vivo дәрілік препараттың енуі, босатылуы және еруі үшін маңызды фармакологиялық әсерінің барлық ерекшеліктерін ескере отырып, тіркеу дерекнамасында негіздесе, басқа модельдерді қолдануға жол беріледі.

23. Дәрілік препараттың in vivo ыдырауын бағалау және оны асқазан-ішек жолдары бойынша тарату үшін гамма-сцинтиграфия әдістерін және басқа да бейнелеу әдістерін қолдануға рұқсат етіледі. Егер дәрілік препараттың in vivo еріту сатысы болмаса, мұндай әдістерді қолдануға рұқсат етіледі. Визуализациялау әдістерін зерттелетін қосылыстың асқазан-ішек жолында таралуын сипаттау және препараттың асқазан-ішек жолында белгілі бір локализациясында жүйелік экспозициямен (қисық астындағы ішінара аймақтарды бағалау арқылы) байланыстыру үшін үлгілерді фармакокинетикалық бағалаумен бірге қолдану қажет.

V. Эквиваленттілікті растау бойынша арнайы талаптар жергілікті әсер ететін препараттардың жекелеген топтары 1. Ауыз қуысында және (немесе) көмей мен жұтқыншақта жергілікті әсер ететін дәрілік препараттар

24. Ауыз қуысында және (немесе) көмей мен жұтқыншақта дәрілік препараттардың жергілікті әсері үшін әртүрлі дәрілік нысандар (мысалы, ерітінділер, суспензиялар, эликсирлер, ұнтақтар, таблеткалар, пастилкалар, гельдер, ұрт спрейлері және т.б.) қолданылады. Мұндай дәрілік препараттар үшін 1-суретте келтірілген шешімдер қабылдау схемасы, сондай-ақ осы бөлімде көрсетілген баламалылықты растау қағидаттары және осы Талаптардың IV бөлімінің ережелері қолданылады.

Ерітінді түріндегі дәрілік препарат

25. Егер зерттелетін дәрілік препарат ерітінді болып табылса немесе енгізу сәтіне тікелей ерітінді нысанына аударылса және құрамында ерітінді түріндегі салыстыру препаратымен бірдей концентрациядағы белсенді зат болса, биоэквивалентті тиімділік пен қауіпсіздікті негіздейтін зерттеулерді жүргізбеуге жол беріледі. Алайда, қосалқы заттардың құрамын егжей-тегжейлі талдау қажеттілігін ескеру қажет, өйткені қосалқы заттар препараттың асқазан-ішек жолдарының жоғарғы бөлігінде ұсталатын уақытына әсер етуі мүмкін (мысалы, дәмдік тартымдылық, ерітіндінің беттік керілуі, оның тұтқырлығы және т.б.), in vivo ерігіштігі (мысалы, еріткіштер) немесе белсенді заттың in vivo тұрақтылығы. Қосалқы заттарда айырмашылықтар болған кезде, егер мұндай қосалқы заттардың сапалық және (немесе) сандық құрамындағы айырмашылықтарды Қағидаларға № 1 және 4 қосымшалардың талаптарын ескере отырып, басқа деректердің көмегімен толық негіздеу мүмкін болмаса, эквиваленттік зерттеу жүргізу қажет.

26. Зерттелетін дәрілік препарат шұғыл босатылатын өзге де ауызша дәрілік түрге баламалы ретінде тіркелуге мәлімделетін ауызша ерітінді болып табылатын жағдайларда терапевтік эквиваленттілікке зерттеу жүргізу қажет.

Ерітінді болып табылмайтын нысандағы дәрілік препарат

27. Егер зерттелетін препарат ерітінді болмаса (мысалы, қатты дәрілік түрі), C_max және AUC фармакокинетикалық параметрлеріне негізделген әсер ету орнында баламалы жергілікті қолжетімділікті растауды "сілекейдегі концентрация – уақыт" тәуелділік қисығы үшін емдік эквиваленттіліктің суррогат көрсеткіші ретінде қарастыруға болады. Бұл жағдайда жергілікті қол жетімділікті зерттеу мүмкін, өйткені әрекет ету орнында тікелей үлгілерді (сілекей алу) алуға болады. Осыған байланысты сілекей үлгілерін алумен
in vivo қолжетімділігін салыстырмалы зерттеу нәтижелердің айқын өзгергіштігіне қарамастан таңдау болып табылады. Биоэквиваленттілікті бағалаудың стандартты әдістеріне сәйкес С_max, AUC фармакокинетикалық параметрлерін және С_max (T_max) қол жеткізу уақытын салыстыру қажет. Егер әр параметр үшін геометриялық орташа коэффициенттің 90% сенімділік аралығы 80,00-125,00% шегінде болса, эквиваленттілік туралы қорытынды жасауға болады.

28. Әсер етуші ингредиент жоғары ерігіштікке байланысты дәрілік түрден суспензия түрінде емес, ерітінді түрінде босатылған жағдайларда,
in vivo зерттеуде дәрілік нысанда қалатын зат мөлшерінің белгілі бір уақыт нүктелеріне өлшеу арқылы жергілікті қолжетімділікті немесе босатылған мөлшерді жанама түрде бағалауға болады. Сонымен қатар, белсенді зат дәрілік формада біртекті дисперсті екендігі дәлелденген жағдайларда, дәрілік формада қалған мөлшерді массасы бойынша бағалауға болады. Эквиваленттілік туралы қорытынды Қағидаларға № 5 қосымшаға сәйкес in vitro еріту сынақтары үшін қолданылатын принциптерге сәйкес жасалуы мүмкін. Еріту профильдерінің ұқсастығын f2 ≥ 50 ұқсастық факторының мәні кезінде ± 10% жарамдылық диапазонына негізделген бағалау қажет.

29. Әсер ету орнындағы жергілікті концентрация (мысалы, сілекейдегі концентрация) тікелей өлшенбеген жағдайларда, қосалқы заттардың айырмашылықтары жергілікті ұстау уақытына әсер етпейтініне көз жеткізу үшін көмекші заттардың құрамын сыни тұрғыдан талдау қажет (мысалы, дәмдік тартымдылық, беттік керілу, тұтқырлық және т.б.), in vivo ерігіштігі (мысалы, қоса еріткіштердің әсері) және (немесе) in vivo әсер етуші затының тұрақтылығы.

30. Көптеген жағдайларда плазмалық концентрацияларды терапевтік эквиваленттіліктің суррогат көрсеткіші ретінде тікелей қолдану мүмкін емес, өйткені бұл жағдайларда ас қорыту жолдарының жоғарғы бөлігіндегі (мысалы, ауыз қуысында) әсер ету орындарында жергілікті сіңіруден кейін алынған плазмалық концентрацияларды және асқазан-ішек жолдарының басқа бөліктерінде (мысалы, ішекте) сіңуіне байланысты концентрацияларды ажырату қажет). Егер асқазан-ішек жолдарының басқа бөліктеріндегі адсорбцияны қоспағанда (мысалы, белсендірілген көмірді қолдану арқылы) бағалауды қамтамасыз ету мүмкін болса, плазмалық концентрацияларды әсер ету орындарындағы концентрация ретінде қарастыруға болады. Сонымен қатар, белсендірілген көмірдің әсер ету орындарынан сіңіру арқылы қол жеткізілетін жүйелік концентрациялармен салыстырғанда ішектен сіңіруді шамалы концентрацияға дейін блоктай алатынына көз жеткізу керек.

Мұндай жағдайларда жүйелік қауіпсіздікті бағалау үшін асқазан-ішек сіңіру блокадасы жоқ биоэквиваленттілікті зерттеу қажет.

31. In vitro салыстырмалы ерітудің стандартты әдістемесі ауыз қуысында және (немесе) көмей мен жұтқыншақта дәрілік препараттың in vivo еруін бағалау үшін көрсеткіш болып саналмайды.

1-сурет. Ауыз қуысында және (немесе) көмей мен жұтқыншақта жергілікті әсер ететін дәрілік препараттарға қатысты шешім қабылдау схемасы

32. In vitro салыстырмалы ерітудің стандартты әдістемесі ауыз қуысында және (немесе) көмей мен жұтқыншақта дәрілік препараттың in vivo еруін бағалау үшін көрсеткішті болып саналмайды.

2. Өңеште немесе асқазанда жергілікті әсер ететін дәрілер Ерітінді түріндегі дәрілік препарат

33. Дәрілік препараттардың осы тобы үшін осы Талаптардың 24 – 31-тармақтарында жазылғандарға ұқсас талаптар қолданылады. Асқазанның босатылуына (асқазанда жұмыс істейтін дәрі-дәрмектер үшін) немесе өңеште ұстау уақытына (мысалы, тұтқырлық, беттік керілу) әсер ететін көмекші заттардың мөлшері мен түріне ерекше назар аудару керек және т.б.), сіңіру (мысалы, РН), in vivo ерігіштігі (мысалы, еріткіштердің болуы) немесе әсер ететін заттың in vivo тұрақтылығы (мысалы, РН). Осындай дәрілік препараттар мен ерітінді болып табылмайтын дәрілік нысандағы дәрілік препараттарға қатысты 2-суретте келтірілген шешімдер схемасы, сондай-ақ Қағидаларға № 1 және
4-қосымшалардың талаптары және биофармацевтикалық жіктеу жүйесі бойынша әрекет етуші заттың сыныптамасы қолданылады.

Ерітінді болып табылмайтын нысандағы дәрілік препарат

34. Антацидті препараттар үшін динамикалық және статикалық бейтараптандыру зерттеулеріне негізделген in vitro әдістер терапевтік эквиваленттілікті растайтын суррогат әдістері болып табылады. Салыстыру препараты мен зерттелетін дәрілік препараттың ұқсастығын растау үшін in vitro бірнеше түрлі әдістерді қолдануға рұқсат етіледі. Өтініш беруші таңдалған динамикалық және статикалық бейтараптандыру зерттеулерін in vitro бағаланған параметрлермен, әсіресе ұсынылған соңғы нүктелердің клиникалық маңыздылығымен негіздеуі тиіс. In vitro эквиваленттілігін бағалаудың стандартты әдістемелерін қолданған кезде стандартты (фармакопеялық) приборларды пайдалану керек, ал in vitro эквиваленттілігін бағалаудың жаңа әдістемелерін пайдаланған жағдайда мұндай әдістемелер тиісті түрде валидациялануы тиіс. Егер өтініш беруші тіркеу деректерінде өзгеше негізделмесе, дәрілік препараттардың in vitro эквиваленттілігін ± 10% жарамдылық диапазонымен бағалау қажет.

35. Әсер ететін заттың сіңуінің және жүйелік биожетімділігінің айтарлықтай дәрежесі байқалған жағдайларда, егер басқаша негізделмесе, жүйелік қауіпсіздікті бағалау үшін биоэквиваленттік зерттеу жүргізу қажет. Жүйелік қауіпсіздікті бағалау үшін биоэквиваленттілікті зерттеу, егер Қағидаларға № 4 қосымшада сипатталған өлшемшарттарға сәйкес биофармацевтикалық жіктеу жүйесіне негізделген биовейвер қолданылса, жүргізілмеуге жол беріледі. Плазмалық концентрацияларды тек асқазанда жергілікті әсер ететін препараттарға қатысты эквивалентті тиімділіктің суррогат көрсеткіші ретінде қолдануға болмайды, өйткені ішекте сіңудің әсер ету дәрежесін оқшаулау мүмкін емес. Гипотетикалық тұрғыдан алғанда, әр түрлі босатылатын және еритін екі дәрілік препарат, нәтижесінде әсер ету нүктесімен әр түрлі байланыс уақыты асқазанда ұстау уақытынан аспайтын болса, ұқсас "концентрация-уақыт" профилін көрсете алады, өйткені асқазанды босату-сіңіру жылдамдығын шектейтін фактор. Осыған байланысты фармакокинетикалық биоэквиваленттілік бойынша зерттеулер бұл жағдайда терапевтік эквиваленттілікті растаудың әдіснамасы ретінде қарастырылмайды.

2-сурет. Өңеште немесе асқазанда жергілікті әсер ететін дәрілік препараттарға қатысты шешімдер схемасы 3. Ішекте жергілікті әсер ететін дәрілік препараттар Ерітінді нысандағы дәрілік препарат

36. Дәрілік препараттардың осы тобы үшін осы Талаптардың 32-34-тармақтарында жазылғандарға ұқсас талаптар қолданылады. Асқазан-ішек транзитіне әсер ететін көмекші заттардың сандық құрамы мен түрін (мысалы, сорбитол, маннитол және т.б.), сіңірілуін (мысалы, тасымалдаушы ақуыздарға әсер ететін беттік белсенді заттар немесе көмекші заттар), in vivo ерігіштігін (мысалы, еріткіштердің болуы) және белсенді заттың тұрақтылығын талдау қажет. Мұндай дәрілік препараттар мен дәрілік препараттар үшін ерітінді болып табылмайтын дәрілік нысанда 3-суретте келтірілген шешімдер схемасы қолданылады.

37. Егер жүйелік биожетімділіктің белгілі бір дәрежесі байқалса, зерттелетін препарат пен салыстыру препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігін салыстыру үшін жүйелік экспозицияға негізделген биоэквиваленттік зерттеулерді қолдануға болады.

Ерітінді болып табылмайтын нысандағы дәрілік перапарат

38. Бүкіл ішек бойында асқазан-ішек ортасының компоненттерімен байланысуға негізделген әсер ету механизмі бар дәрілік препараттарға қатысты (мысалы, колестирамин, колестипол, кальций ацетаты, севеламер), олардың байланыстыру қабілетіне негізделген in vitro зерттеулер (мысалы, in vitro тепе-теңдік және динамикалық байланыстыру зерттеулері) көмекші заттардың айырмашылығы маңызды емес және рН физиологиялық диапазонындағы ыдырау және еру профильдері ұқсас болған жағдайда тиімділікті бағалаудың қолайлы суррогат өлшемшарттары болып саналады. In vitro зерттеулер арқылы көлемді әсер ететін дәрілік заттардың ұқсастығын растау (мысалы, ісіну, тұтқырлық) терапевтік эквиваленттіліктің дәлелі де болып саналады. Егер басқаша негізделмесе, дәрілік препараттардың in vitro эквиваленттілігін ± 10% жарамдылық диапазонымен бағалау қажет.

39. Құрамында жақсы еритін белсенді ингредиент бар дереу босатылатын дәрілік препараттар үшін Қағидаларға № 4 қосымшада келтірілген өлшемшарттарды ескере отырып, биофармацевтикалық жіктеу жүйесіне негізделген биовейвер мүмкін. Сонымен қатар, Жүйелік биожетімділігі жоқ дәрілерге қатысты (мысалы, биофармацевтикалық жіктеу жүйесі бойынша
III сынып) өте тез ерітуді көрсету қажет емес – оларға ұқсас босату жылдамдығын көрсету жеткілікті.

40. Егер биофармацевтикалық сыныптау жүйесіне негізделген биовейверге қойылатын талаптар орындалмаса және жүйелік биожетімділіктің белгілі бір дәрежесі байқалса, тиімділік пен жүйелік қауіпсіздік бойынша эквиваленттіліктің суррогат көрсеткіші ретінде, әдетте тамақ ішкеннен кейін және аш қарынға плазмалық концентрацияға негізделген биоэквиваленттілікті зерттеу нәтижесін қолдануға болады, өйткені әсер ету орны бір уақытта асқазан-ішек жолдарының шырышты қабатында әсер ететін заттарға арналған сіңірулер орны болып табылады. Ішектің саңылауында немесе оның шырышты қабығының бетінде әсер ететін дәрілік заттарға қатысты, плазмалық концентрацияға негізделген биоэквиваленттілікті зерттеу нәтижелері, әдетте аш қарынға және тамақтан кейін, егер сіңіру қанығу шегімен сипатталмаса (мысалы, дозаның пропорционалдығын зерттеу арқылы расталған), эквиваленттіліктің суррогат көрсеткіші ретінде де қолданыла алады. Егер белсенді заттың сіңу жылдамдығы мен дәрежесі салыстырмалы болса, онда оның ішектің әртүрлі аймақтарында салыстырмалы таралуы күтіледі. Егер өтініш беруші өзгеше негіздемесе, биоэквиваленттілік зерттеулері аш қарынға және тамақтан кейін, тіпті тек аш қарынға қабылданатын дәрілік препараттарға қатысты да жүргізіледі, өйткені жергілікті әсер ететін дәрілік препараттардың ену қабілеті төмен және ұзақ уақыт бойы ішектің саңылауында қалады. Осыған байланысты олар ішек транзиті кезінде тамақпен өзара әрекеттеседі деп күтілуде.

41. Құрамында сіңірілетін және жүйелік биожетімділігі бар белсенді ингредиент бар модификацияланған босатылатын препараттарға қатысты, плазмалық концентрацияға негізделген биоэквиваленттілікті зерттеу нәтижелерін, жүйелік сіңіру әсер ететін заттың босау орнында болатындықтан, егер жүйелік сіңіру ішектің ұқсас аймағынан басталса және жүйелік сіңіру кинетикасы эквивалентті болса, қауіпсіздік пен тиімділік эквиваленттілігінің суррогат көрсеткіші ретінде де қолдануға болады. Ішінара AUC бағалауы, егер:

а) терапевтік дозалардағы сіңіру қанығу шегімен сипатталмаса (бұл, мысалы, негізгі ФК-параметрлер үшін дозаның пропорционалдығын зерттеу арқылы расталды);

б) зерттелетін препарат пен салыстыру препаратының дәрілік нысаны бірдей;

в) зерттелетін препарат пен салыстыру препараты өзекті биофармацевтикалық әдістердің аккумуляторында (жиынтығында) in vitro ерітудің ұқсас профильдерін көрсетсе (РН 1,2, 4,5 және 6,8 мәндеріндегі сапаны бақылау ортасында және буферлерде ғана емес; сонымен қатар жарық ішіндегі РН жағдайларын, иондық буферлік сыйымдылықты, физиологиялық буфердің құрамын, механикалық жағдайларды және адамның асқазан-ішек жолындағы ұстау уақытын имитациялайтын in vitro әдістерде (мысалы, аш қарынға зерттеудегі "орташа" субъектілерді имитациялайтын поршеньді цилиндрдегі сынақтар), сондай-ақ "пациент-ерекше" РН үлгілері-жіңішке ішек арқылы үздіксіз және үзік-үзік үзілген өту жағдайлары мен уақыты);

г) ішінара экспозициялар егжей-тегжейлі сипатталса және олардың тиісті сіңіру орындары дәл анықталса әсер ету орындарында шығарылу салдарынан ерте шығарылатын сіңіруді сіңіруден ажыратуға көмектеседі.

42. Қағидаларға № 10 қосымшада көрсетілген талаптарды қолдану қажет. Аш қарынға және тамақтан кейін бір реттік дозаны зерттеуде, ал айтарлықтай кумуляциясы бар ұзақ шығарылатын дәрілік препараттар үшін – бірнеше дозалы зерттеуде биоэквиваленттілікті растау қажет. Ішінара AUC (алдын ала таңдалған, жақсы негізделген кесу нүктелерімен есептелген ерте және кеш ішінара AUC) бір дозалы зерттеулердің екі түрінде де бастапқы фармакокинетикалық соңғы нүкте ретінде, тіпті бірнеше дозалы зерттеуді қажет ететін елеулі кумуляция жағдайында да пайдалану қажет. Кейбір жағдайларда дәрінің нәжістегі концентрациясын салыстыру қажет болуы мүмкін.

3-сурет. Ішекте жергілікті әсер ететін дәрілік препараттарға қатысты шешімдер схемасы 4. Тік ішекте жергілікті әсер ететін дәрілік препараттар

43. Жергілікті әсер ету мақсатында тік ішектің саңылауында дәрілік препараттардың әртүрлі дәрілік түрлері қолданылады (мысалы, ерітінді немесе суспензия түріндегі клизмалар, суппозиторийлер, гельдер, көбіктер және т.б.). Осы Талаптардың IV бөлімінің ережелері дәрілік препараттардың барлық көрсетілген дәрілік түрлеріне қолданылады. Мұндай дәрі-дәрмектер үшін 4-суретте көрсетілген шешімдер схемасы қолданылады.

Ерітінді түріндегі дәрілік препарат

44. Дәрілік препараттардың осы тобы үшін осы Талаптардың 24 – 31-тармақтарында жазылғандарға ұқсас талаптар қолданылады. Жергілікті төзімділікке, жергілікті ұстау уақытына (мысалы, беттік керілу, тұтқырлық және т.б.), in vivo ерігіштігіне (мысалы, қосымша еріткіштердің болуы) немесе белсенді заттың in vivo тұрақтылығына әсер етуге қабілетті дәрілік түрдегі әсер ететін заттардың сандық құрамы мен түрін талдау қажет.

Ерітінді болып табылмайтын нысандағы дәрілік препарат

45. Егер зерттелетін дәрілік препарат ерітінді болып табылмайтын дәрілік нысанда ұсынылса (мысалы, қатты дәрілік нысанда), әсер етуші заттың эквивалентті босатылуын және әсер ету орындарында қолжетімділігін растауды емдік эквиваленттіліктің суррогаттық растауы ретінде қарастыруға болады.

46. Жүйелік биожетімділігі байқалған жағдайларда, егер басқаша негізделмесе, препараттың қауіпсіздігін бағалау үшін фармакокинетикалық биоэквиваленттілікті зерттеу қажет. Мұндай жағдайларда плазмалық концентрацияларды, егер белсенді зат әсер ету орындарынан сіңіп кетсе, тік ішекте және тоқ ішекте (мысалы, клизма) жергілікті әсер ететін дәрілік препараттарға қатысты тиімділіктің эквиваленттілігін суррогаттық растау ретінде пайдалануға болады. Бұл жағдайда плазмалық концентрациялар әсер ету орнына жақын белсенді заттың бөлінуін және қол жетімділігін көрсетеді. Нәжістегі белсенді заттың концентрациясын салыстыру қажет болуы мүмкін.

47. Кез-келген жағдайда қосалқы заттардың құрамын сыни тұрғыдан талдау қажет, өйткені қосалқы заттар төзімділікке, жүйенің сіңуіне, жергілікті ұстау уақытына (мысалы, беттік керілу, тұтқырлық және т.б.), in vivo ерігіштігіне (мысалы, еріткіштердің болуы) немесе белсенді заттың in vivo тұрақтылығына әсер етуі мүмкін. Егер көрсетілген қосалқы заттардың мөлшеріндегі айырмашылықтың рұқсат етілуі басқа деректерге сілтеме жасай отырып толық негізделмесе, эквиваленттілікті зерттеу жүргізу қажет.

4-сурет. Тік ішекте жергілікті әсер ететін дәрілік препараттарға қатысты шешімдер схемасы VI. Дәрілік препараттың қосымша дозалары болған жағдайда дәрілік нысандардың баламалылығын растауға қойылатын талаптар

48. Биофармацевтикалық жіктеу жүйесіне негізделген биовейверді қолдану мақсатында дәрілік препараттың қосымша дозалары сәйкес келуі тиіс шарттар дәрілік препараттың түріне байланысты (мысалы, дереу немесе модификацияланған босатылатын ауызша дәрілік нысандар).

Көрсетілген талаптар осы Қағидаларда сипатталған жүйелі қолданылатын дәрілік препараттарға қойылатын талаптарға ұқсас (оның ішінде Қағидаларға
№ 10 қосымшада).

49. Салыстыру препаратының әзірленіп жатқан дәрілік препаратқа қарағанда басқа дозалары болған және биоэквиваленттілік in vivo зерттеулер көмегімен көрсетілген жағдайларда (мысалы, адам қатысатын биоэквиваленттіліктің фармакокинетикалық зерттеулері (фармацевтикалық сапа деректері және in vivo фармакокинетикалық деректері)), ықтимал айырмашылықтарды анықтау үшін ең сезімтал дозаның биоэквиваленттілігін растау қажет.

Қосымша дозаларға қатысты, егер осы Қағидаларда сипатталған шарттар орындалса (оның ішінде Қағидаларға № 10 қосымшада) in vivo (қосымша дозалардың биовейвері) биоэквиваленттілігін растау талап етілмейді.

50. Салыстыру препаратының әзірленіп жатқан дәрілік препаратқа қарағанда басқа дозалары болған және биоэквиваленттілік фармацевтикалық сапа деректерінің (мысалы, қосалқы заттардың құрамын салыстыру) немесе фармацевтикалық сапа деректерінің және in vitro деректерінің (мысалы, құрамында III сыныпты зат бар дәрілік препарат үшін биофармацевтикалық жіктеу жүйесіне негізделген биовейвердегі салыстырмалы еріту профильдері) расталады) көмегімен расталған жағдайларда, зерттелетін дәрілік препараттың әрбір жеке дозасының биоэквиваленттілігін биовейвердің қосымша дозаларын қолданудың орнына салыстыру препаратының тиісті дозасына (зерттелетін дәрілік препараттың әртүрлі дозаларын салыстыру) растау қажет.

51. Салыстыру препаратының әзірленіп жатқан дәрілік препаратқа қарағанда басқа дозалары болған және биоэквиваленттілік фармацевтикалық сапа деректерінің, in vitro деректерінің және in vivo фармакокинетикалық деректерінің (мысалы, ұзартылған шығарылатын қатты ауызша дәрілік нысан) көмегімен расталған жағдайларда, жоғарыда сипатталған белгілі бір шарттар орындалса, қосымша дозалардың in vivo биоэквиваленттілігін растау талап етілмейді (қосымша дозалардың биовейвері қолданылады). Сонымен қатар, әрбір жеке дозаның биоэквиваленттілігін фармацевтикалық сапа деректері мен in vitro деректері бойынша салыстыру препаратының тиісті дозасына растау қажет.

Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 13 ҚОСЫМША

Теріге және жергілікті қолданудың өзге де тәсілдеріне қолданған кезде жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапасы мен биоэквиваленттілігіне қойылатын ТАЛАПТАР І. Жалпы ережелер

1. Осы Талаптар теріге жағу арқылы және қолданудың өзге де тәсілдерімен (мысалы, көз немесе құлақ дәрілік препараттары) жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттарға қатысты қолданылады және олардың сапасы және осындай препараттардың биоэквиваленттілігін растау туралы мәліметтерді ұсынуды регламенттейді.

2. Осы Талаптарда:

а) осындай дәрілік препараттарды тіркеуге және тіркелген дәрілік препараттардың тіркеу деректеріне өзгерістер енгізуге жаңа өтініш беру кезінде биоэквиваленттілікті бағалауға қатысты жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапасы туралы мәліметтерді ұсыну бойынша;

б) терапевтік эквиваленттілікке стандартты клиникалық зерттеулер жүргізудің орнына жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеу әдістемелерін қолдану бойынша;

в) дәрілік препараттың қауіпсіздігіне, тиімділігіне және сапасына қатысты биоэквиваленттілікті белгілеу үшін пайдаланылуы мүмкін және өтініш берушінің референтті дәрілік препаратқа енгізудің ұқсас жолын пайдаланған кезде және денсаулық сақтау жүйесі мен пациент үшін ең төмен тәуекелдер кезінде осындай дәрілік препараттардың терапевтік баламалылығы туралы болжамын негіздеуге мүмкіндік беретін баламалы модельдер мен зерттеулерді қолдану бойынша жергілікті қолдануға арналған баламалы емес дәрілік препаратпен емдеуді жүргізу;

г) баламалы модельдер мен зерттеулерді пайдалануға жол берілмеген жағдайларда терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеулер жүргізу қажеттілігі бойынша нұсқаулар келтіріледі.

3. Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы
3 қарашадағы № 85 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына (бұдан әрі – Қағидалар) № 11 қосымшаға сәйкес жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттарға қатысты олардың құрамын (өндірістік рецептураның фармацевтикалық-технологиялық параметрлерін), дәрілік нысанын, тәсілін өзгерту енгізу немесе өндіріс процесі осындай дәрілік препараттардың тиімділігінің және (немесе) қауіпсіздігінің айтарлықтай өзгеруіне әкелуі мүмкін. Осыған байланысты терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеулер жүргізу не аталған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін дәлелдеудің өзге де әдістерін қолдану талап етіледі.

4. Осы Талаптар жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеу хаттамаларын әзірлеу және негіздеу үшін пайдаланылады.

5. Осы Талаптарда:

а) in vitro босатуды;

б) in vitro адам терісіне енуді;

в) in vivo үстіңгі қабатының үлгілерін алуды (жабысқақ жолақпен қырып алу);

г) in vivo кортикостероидтарға арналған вазоконстрикциялық талдауды бағалау жолымен жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеудің стандартты хаттамалары келтірілген .

6. Осы Талаптардың ережелері бұрыннан бар түпнұсқа (референтті) дәрілік препаратқа (бұдан әрі – салыстыру препараты) қатысты жергілікті қолдануға арналған жаңа дәрілік препараттың баламалылығын белгілеу жағдайларына қолданылады.

7. Осы Талаптар дәрілік препараттардың осы топтары үшін зерттеу әдістемелерінің жалпы сипаттамасын қамтиды, өйткені:

а) терінің күрделі анатомиялық-физиологиялық құрылымы мен қызметі бар;

б) терінің және оның қосалқыларының аурулары терінің тосқауыл функциясының бұзылуының түрлері мен дәрежесі бойынша ерекшеленеді;

в) терінің және оның қосалқыларының жағдайы жасына, жынысына және басқа сипаттамаларына байланысты әр түрлі адамдарда түрлі болады.

8. Осы Талаптар:

а) биологиялық дәрілік препараттарға қатысты;

б) дәрілік өсімдік препараттарына қатысты;

в) дәрілік препараттың тиімділігіне қатысты биоэквиваленттілік оның емдік эквиваленттілігін клиникалық зерттеулердің көмегімен расталған жағдайларда;

г) зерттелетін препараттың және салыстыру препаратының дәрілік нысаны немесе сапалық және сандық құрамы осы Талаптардың 124 – 129-тармақтарына сәйкес келмейтін немесе баламалы болмаған жағдайларда қолданылмайды.

9. Еріктілердің қатысуымен биоэквиваленттілікті зерттеу Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 79 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті клиникалық практикасы қағидаларына (бұдан әрі – Клиникалық практика қағидалары) сәйкес жүргізілуге тиіс.

10. Дәрілік препаратты мақұлдау үшін тірек болып табылатын адам терісіне ену кинетикасының in vitro эквиваленттілігін зерттеу Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттің (бұдан әрі – мүше мемлекет, Одақ) уәкілетті органының инспекциялау объектісі болып табылады және клиникалық практика қағидаларына сәйкес жүргізілуге тиіс.

11. Зерттеу нәтижелері Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы № 78 шешімімен бекітілген Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларына (бұдан әрі – Тіркеу және сараптау қағидалары) № 1 қосымшаға сәйкес дерекнамасында келтіріледі

12. Өтініш беруші тіркеу және сараптама қағидаларының 26-тармағына сәйкес мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарына ғылыми немесе тіркеу алдындағы консультацияға жүгінуге құқылы.

II. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттар сапасының баламалылығын олардың биоэквиваленттілігін растауға арналған
тіркеу дерекнамасында негіздеу

13. Дәрілік препараттың нысанын, құрамын және енгізу жолын таңдауды негіздеу үшін өтініш беруші осы препаратты қолдану көрсеткіштерін, дәрілік препараттың нысаналы популяциясын және қолданылу орнын бағалауы қажет.

14. Дәрілік препаратты енгізу жолын таңдауды негіздеу кезінде дәрілік препараттың болжамды әсерінің негізгі функциясын (функцияларын) және оны қолдану тәсілін талдау қажет. Дәрілік препаратты тері бетіне жай қолданған кезде белсенді заттың биожетімділігі дәрілік препараттың құрамына белсенді заттың термодинамикалық қасиеттерін өзгертетін қосалқы заттарды (ену күшейткіштерін) қосу арқылы артады (мысалы, оның ерігіштігін өзгерту, белсенді заттың тері тосқауылдары арқылы диффузиясын өзгертетін немесе осындай тосқауылдардың физиологиялық функцияларын бұзатын қаныққан ерітінділер жасау арқылы). Окклюзиялық таңғыштың астына жағылған кезде жақпа негізінің өзі де, оның жеке компоненттері, мысалы, ылғалдандырғыштар мен жұмсартқыштар терінің әсер ететін аймағының күйі мен өткізгіштігіне әсер етуі мүмкін.

15. Дәрілік препараттың мақсатты сапа профилі оның пациентке жарамдылығын, контейнерден алудың және қолданудың қарапайымдылығын, сыртқы түрі, салынуы (жағылуы), сезілуі, микроқұрылымы, физикалық қасиеттері, ұшпа қосалқы заттардың булануы және қажет болған жағдайда окклюзия сияқты оралмаған препараттың эстетикалық қасиеттерін ескеруі тиіс. Аталған элементтер сипатталуы және қажет болған жағдайда сапаның маңызды көрсеткіштері ретінде бақылануы тиіс.

16. Дәрілік препаратты өндірудің дәрілік нысаны мен тәсілін қолда бар ғылыми медициналық білімді, белгіленген ғылыми алғышарттар мен дәлелдемелерді пайдалана отырып әзірлеу қажет. Сапаның қорытынды сипаттамаларын айналымға шығаруға арналған дәрілік препараттың өнеркәсіптік серияларына қатысты репрезентативті дәрілік препараттың бірнеше сериясын зерттеу негізінде анықтау қажет.

17. Дәрілік препараттың өміршеңдік циклінің тұрақты сапасын қамтамасыз ету үшін тұрақты өндіріс процесі қажет. Тіркеу дерекнамасында көрсетілген өнеркәсіптік өндіріс процесіне сәйкес өндірілген дәрілік препараттар қауіпсіздік пен тиімділіктің немесе биоэквиваленттіліктің дәлелі алынған дәрілік препараттар сериясы сияқты сапаға ие болуға тиіс.

18. Шығару кезінде және олардың жарамдылық мерзімінің (сақтау мерзімінің) соңында оның сериясын жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттың тұрақтылығын растау үшін, егер ақталса, in vitro функционалдық сипаттамаларын қоса алғанда, сапаның баламалы физикалық, химиялық және микробиологиялық көрсеткіштері болуға тиіс.

19. Бақылау стратегиясы дәрілік препараттың оны қолдану мақсатына және Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2020 жылғы 11 тамыздағы
№ 100 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақ Фармакопеясының (бұдан әрі – Одақ фармакопеясы) талаптарына, ал ол болмаған кезде – мүше мемлекеттердің фармакопея талаптарына сәйкестігін қамтамасыз етуге тиіс. Дәрілік препараттың толық емес фармацевтикалық әзірленуін немесе сапасын клиникалық зерттеулерге сілтемелермен негіздеуге жол берілмейді.

III. Тіркеу дерекнамасында жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін негіздеу

20. Салыстыру препаратына қатысты жергілікті қолдануға арналған жаңа зерттелетін дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін растау:

а) қолданыстағы дәрілік препараттардың (жаңғыртылған, гибридті, аралас дәрілік препараттар) тіркеу деректерінен мәліметтер пайдаланылатын тіркеуге өтініштердің белгілі бір түрлерін беру кезінде;

б) дәрілік препаратқа фармацевтикалық әзірлеу кезінде немесе оны тіркегеннен кейін осы дәрілік препараттың қауіпсіздігіне, тиімділігіне немесе сапасына әлеуетті елеулі әсер етуі мүмкін өзгерістер енгізілген жағдайда қажет болуы мүмкін.

21. Егер тіркеу дерекнамасында дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі ғылыми медициналық деректермен расталған жағдайда, бұл деректердің қолданылуын зерттелетін препараттың және ғылыми медициналық әдебиетте сипатталған салыстыру препаратының биоэквиваленттілігі туралы байланыстырушы деректермен растау қажет.бұл дәрілік препараттың дәрілік түрінің құрамында немесе оның фармацевтикалық-технологиялық параметрлерінде, өндіріс процесінде және енгізу жолында сапа деңгейінде айырмашылықтардың пайда болуының болжанбайтын мүмкіндігіне байланысты.

22. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттарға қатысты дәрілік препараттың дәрілік нысанының құрамындағы немесе оның фармацевтикалық-технологиялық параметрлеріндегі, дәрілік нысандағы, енгізу жолындағы немесе өндірістік процестегі өзгерістер дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне және (немесе) тиімділігіне айтарлықтай әсер етуі мүмкін. Бұл жағдайда терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеулер жүргізу қажет. Зерттеудің балама модельдерін қолдануға немесе жасауға рұқсат етіледі.

23. Терапевтік эквиваленттілікті анықтау мақсатында клиникалық деректерді in vitro және in vivo зерттеу үлгілерінде алынған деректермен ауыстыруға осы Талаптардың V – IX бөлімдерінде белгіленген жағдайларда ғана жол беріледі.

24. Жергілікті дәрілік препараттардың сапалық эквиваленттілігін растау, әдетте, олардың емдік эквиваленттілігін дәлелдеу үшін жеткіліксіз. Ерітінділерге қатысты (мысалы, теріге жағу үшін) терапевтік эквиваленттілік тек зерттелетін дәрілік препарат пен салыстыру препаратын қолдану тәсілі бірдей болған жағдайда ғана сапа эквиваленттілігі негізінде дәлелденуі мүмкін.

25. Сапаның эквиваленттілігі салыстыру препаратымен салыстыру деректерін пайдалана отырып (егер өтініш беруші негіздесе) мынадай көрсеткіштер бойынша белгіленуі мүмкін: дәрілік препараттардың дәрілік нысаны, сапалық және сандық құрамы, микроқұрылымы мен физикалық қасиеттері, дәрілік препараттардың функционалдық сипаттамалары, оларды қолдану тәсілі (бұдан әрі – кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілік).

26. Тиімділіктің эквиваленттілігі салыстырмалы ену кинетикасын және фармакодинамиканы салыстыру препаратымен зерттеуді қажет етеді (егер бар болса). Препараттың ену кинетикасын зерттеудің қолайлы әдістері мыналар болып табылады:

in vitro дәрілік препараттың адам терісіне енуін бағалау;

еріктілерден in vivo алынған үстіңгі қабат үлгілеріндегі дәрілік препараттың құрамын бағалау (жабысқақ жолақпен қырып алу);

фармакокинетикалық биоэквиваленттілікті зерттеу;

in vivo кортикостероидтарға арналған вазоконстрикциялық талдауды және еріктілерде жүргізілетін антисептиктерге қатысты in vivo микробтық деколонизация зерттеулерін қамтитын фармакодинамикалық зерттеулер.

Егер ену кинетикасы мен фармакодинамикасы бойынша зерттеулер қолданылмаса немесе препаратқа клиникалық жауапты болжау жеткіліксіз деп есептелсе, әдетте клиникалық тиімділік деректері қажет болады.

27. Қауіпсіздік пен жергілікті төзімділікке қатысты эквиваленттілік белсенді зат туралы ақпараттың толықтығымен және белгілі көмекші заттарды таңдаумен негізделуі мүмкін.

28. Биофармацевтикалық жіктеу жүйесіне негізделген биовейвер ену кинетикасының немесе фармакодинамиканың эквиваленттілігін зерттеуге қатысты дәрілік формалардың құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша қарапайым зерттеу жағдайларында, яғни сапа эквиваленттілігін көрсету жеткілікті болған жағдайларда қолданылады.

29. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың нақты түрлерінің баламалылығын зерттеу хаттамаларын әзірлеу кезінде осы талаптарда келтірілген жалпы нұсқауларды және өтініш берушіге ғылыми кеңес беру нәтижелерін (қажет болса) пайдалану қажет.

IV. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау үшін олардың сапасы туралы деректерді ұсыну 1. Тіркеу дерекнамасында дәрілік препараттың сипаттамасы және құрамы

30. Тіркеу дерекнамасында дәрілік препараттың құрамы мен қосалқы заттардың қызметі егжей-тегжейлі сипатталуы қажет.

31. Қосалқы заттардың атаулары көмекші заттардың әрқайсысын бірегейлендіруі тиіс. Мыналарды:

қосалқы заттың ұсынылатын халықаралық патенттелмеген атауы (ХПА) немесе модификацияланған халықаралық патенттелмеген атауы (мХПА), оның тұз нысанын (егер қолданылса) немесе Одақ Фармакопеясының тиісті бабын көрсете отырып, ал онда болмаған кезде – мүше мемлекеттің фармакопеясының тиісті баптарын;

қосалқы заттың тривиальды жалпы қабылданған атауын;

қосалқы заттың химиялық атауын пайдалануға рұқсат етіледі.

Басқа жағдайларда көмекші заттың атауын өтініш беруші негіздеуге тиіс.

32. Қосалқы заттың атауы, егер бұл өндірістік процестің тұрақты ұдайы өндірілуі (технологиялық ұдайы өндірілуі) және өнімнің сапасы үшін талап етілсе, тазалық сыныбын және (немесе) коммерциялық (сауда) атауын қамтуға жол беріледі.

33. Дәрілік препараттың құрамына, құрылымына және мақсатына енгізілген қосалқы заттың көпфункционалды үлесін нақты көрсету қажет (мысалы, пропиленгликоль ылғал ұстағыш, еріткіш және ену қабілетін күшейткіш ретінде әрекет етеді).

34. Дәрілік препарат туралы ақпаратта (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта (қосымша парақта)) дәрілік препараттың қолданылатын дозасын (әсер етуші заттың массасында қолданылатын бетінің ауданының немесе зақымдану аймағының бірлігіне көрсетілген) және ең жоғары тәуліктік дозаны көрсету қажет.

35. Дәрілік препараттың тұрақтылығын немесе оны қолдану тәсілін қамтамасыз ету үшін маңызды болып табылса, бастапқы қаптаманы және (қажет болған жағдайда) қайталама қаптаманы немесе дәрілік препараттың басқа да материалдарын не қаптамасының компонеттерін сипаттау қажет.

2. Фармацевтикалық әзірлеме (тіркеу дерекнамасының 3.2.P.2-бөлімі)

36. Тіркеу дерекнамасының осы бөлімінде дәрілік препаратты жоспарлы қолдануға және дәрілік препаратты осындай қолдану мен әзірлеу процесінің арасындағы байланысқа қатысты ғылыми негізделген деректер болуға тиіс. Тіркеу дерекнамасының көрсетілген бөліміндегі барлық деректер ғылыми фармацевтикалық (медициналық) жарияланымдардың бастапқы көздерімен немесе өз зерттеулерінің нәтижелерімен расталуы тиіс.

Дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу кезінде қолданудың терапевтік мақсаттарын қамтамасыз ету

37. Дәрілік препарат сапасының нысаналы бейіні оны қолданудың (тағайындаудың) жоспарланған емдік мақсаттарына сәйкес келуі, сондай-ақ фармацевтикалық әзірлеу процесінде осы мақсаттарға қол жеткізуге мүмкіндік беруі тиіс.

38. Дәрілік препаратты фармацевтикалық әзірлеу кезінде пациентке бағдарланған тәсілді қолдану мыналарды көздейді:

а) дәрілік препаратты қолдану көрсеткіштерін және дәрілік препаратты қолдану жоспарланатын терінің патологиялық жай-күйін талдау;

б) дәрілік нысанның және оның құрамының (композициясының) пациенттердің нысаналы тобының жасына сәйкестігін қамтамасыз ету;

в) пациенттердің қолдануы үшін дәрілік препараттың дәрілік нысанының жарамдылығын қамтамасыз ету;

г) дәрілік препаратты қолданудың оңтайлы әдісін таңдау және қолданудың ыңғайлылығын қамтамасыз ету;

д) дәрілік препаратты қолданудың оңтайлы орнын анықтау;

е) дәрілік препараттың дозасы мен дозалау режимі тұрғысынан тиімділікті қамтамасыз ету;

ж) әсер етуші заттың оңтайлы ерігіштігін, сондай-ақ оның биожетімділігін және (немесе) ену қабілетін күшейтуді қамтамасыз ету;

з) дәрілік препараттың оңтайлы жұмсартқыш қасиеттерін қамтамасыз ету;

и) дәрілік препараттың құрамына кіретін ингредиенттердің, ондағы қоспалардың уыттылығы, микробиологиялық сапа көрсеткіштері және физикалық және химиялық тұрақтылықты айқындайтын сапа көрсеткіштері тұрғысынан оның қауіпсіздігін қамтамасыз ету;

к) сапаның сыни көрсеткіштерін таңдау және дәрілік препараттың фармакопеялық талаптарға және Одақ органдарының дәрілік заттар айналымы саласындағы актілерінің талаптарына сәйкестігін қамтамасыз ету.

39. Фармацевтикалық әзірлеу кезінде дәрілік препараттың мынадай әсер ету орындарының бірін көрсету қажет:

а) тері беті;

б) терінің қалыңдығы (мүйізді қабат, эпидермис немесе дерма) немесе тері асты;

в) тері астындағы іргелес тіндер (аймақтық тіндер).

40. Белсенді заттың әсер ету орнына ену механизмі мен кинетикасын түсіндіру қажет. Қолдану әдісі, ерітіндідегі белсенді заттың күйі, еруі, препараттан босатылуы және адам терісі арқылы диффузиясы (мысалы, стероидты емес қабынуға қарсы препараттарға қатысты) сипатталуы тиіс.

41. Жекелеген жағдайларда (мысалы, тері антисептиктерінің ерітінділеріне қатысты) осы Талаптардың 40-тармағында көрсетілген ақпараттың орнына тек енгізу жолы туралы деректерді ұсынуға жол беріледі.

42. Дәрілік нысанның биожетімділігін немесе жұмсартатын қасиеттерін арттыру және түрін (мысалы, су гелі, крем, жақпамай) таңдау үшін дәрілік препараттың құрамына қосалқы заттарды қосуды негіздеу қажет.

43. Дәрілік препараттың дозалар желісіндегі әртүрлі дозалардың (олар болған жағдайда) пропорционалдығын талдау және сипаттау және олардың қажеттілігін негіздеу қажет.

44. Тіркеу деректерінің бөлімі 3.2.2-Б. осы бөлімнің мәліметтерін негіздейтін клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің нәтижелері қамтылған тіркеу деректерінің 4 және 5 модульдерінің тиісті бөлімдеріне айқас сілтемелерді қамтуы тиіс.

3. Белсенді фармацевтикалық субстанция (тіркеу дерекнамасының 3.2.P.2.1.1-бөлімі)

45. Дәрілік препараттың биожетімділігі, өндірісі, әсері мен тұрақтылығын іске асыру үшін маңызды белсенді фармацевтикалық субстанцияның физика-химиялық қасиеттерін анықтау және талдау қажет.бұл қасиеттерге молекулалық масса, бөліну коэффициенті, балқу температурасы (қайнау температурасы (егер бар болса)), pKa, жарыққа, ауаға немесе ылғалға сезімталдық, деградация жолы, ерігіштік және рН әсері, сондай-ақ егер белсенді зат дәрілік препаратта қатты күйде болса, бөлшектердің мөлшері мен полиморфизм кіруі мүмкін. Сапаның маңызды көрсеткіштерін белсенді фармацевтикалық субстанцияға арналған ерекшелікте анықтау және бақылау қажет.

4. Қосалқы заттар (тіркеу дерекнамасының 3.2.P.2.1.2-бөлімі)

46. Жергілікті қолданылатын дәрі-дәрмектерде пайдаланылатын қосалқы заттар көбінесе оларды алу сериясы мен көзіне байланысты өзгергіштікті көрсетеді (мысалы, көмірсутек тізбектерінің гомологиялық құрамына, қанықпау дәрежесіне, молекулалық салмаққа, полиморфизмге қатысты). Бұл өз кезегінде өнімнің реологиялық қасиеттерінде, микроқұрылымында және физикалық қасиеттерінде күтпеген өзгергіштікке, белсенді заттың немесе басқа ингредиенттің кристалдануына, тұрақтылыққа немесе биожетімділікке әкеледі.

47. Қосалқы заттардың сериясы мен көзіне байланысты өзгергіштікті әзірлеу кезінде қарастыру және жою қажет.

48. Әрбір қосалқы затты таңдау және оның мөлшері, сондай-ақ қолданылатын сыни сапа көрсеткіштерін таңдау оның функциясына (функцияларына), оның ішінде жұмсарту функциясына (егер бар болса) негізделген талдануы және негізделуі тиіс.

49. Егер белсенді заттың биожетімділігі, дәрілік препаратты өндіру процесінің қайталануы және (немесе) оның сапасы қосалқы заттың тазалығының басқа сыныптарын пайдаланған кезде өзгеретін болса, қосалқы заттың тазалық сыныбын көрсету қажет.

50. Ерекшелікке қосалқы заттар сапасының маңызды көрсеткіштерін бақылауды қосу қажет. Мұндай сыни сапа көрсеткіштері үшін жарамдылық өлшемшарттары тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.P.4-бөлімінде негізделуі тиіс.

51. Белсенді заттың ену қабілетіне және биожетімділігіне әсер етуі мүмкін қосалқы заттар (мысалы, еріткіш, ену күшейткіші), оның ішінде олардың жоспарланған функцияны орындау және оны дәрілік препараттың жоспарланған жарамдылық мерзімі (сақтау мерзімі) ішінде орындау қабілеті туралы егжей-тегжейлі мәліметтерді ұсыну қажет.

52. Қосылыстардың қоспасы болып табылатын қосалқы заттарға қатысты қосалқы заттардың сапалық және сандық құрамы туралы мәліметтерді ұсыну және олардың реологиялық қасиеттерін қоса алғанда, осы қосалқы заттарды сипаттау қажет (егер негізделген болса).

53. Жаңа қосалқы заттарға қатысты қауіпсіздік туралы негіздемелік деректерге айқас сілтемелермен өндіріс, сипаттамаларды белгілеу және бақылау туралы толық мәліметтерді ұсыну қажет.

54. Парфюмерлік-косметикалық өнімде қолданылатын дәрілік препараттың қосалқы заттарына қатысты мұндай заттарды дәрілік препаратта қолдану Кеден одағының "Парфюмерлік-косметикалық өнімнің қауіпсіздігі туралы" техникалық регламентінің (КО ТР 009/2011) № 2-5 қосымшаларында белгіленген талаптарға қайшы келмейтіні туралы деректерді (мәліметтерді) ұсыну қажет.

55. Технологиялық қоспаларды анықтау және сипаттау қажет.

56. Егер жергілікті қолданылатын дәрілік препараттарда пайдаланылатын кейбір қосалқы заттар тітіркенуді немесе жоғары сезімталдық реакцияларын тудыруы мүмкін болса және жаңа өнімді әзірлеу кезінде толық алып тастау мүмкін болмаған жағдайда оларды мүмкіндігінше алып тастау немесе азайту керек. Қосалқы заттардың ықтимал жағымсыз әсерлері туралы мәліметтер Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің 2016 жылғы 3 қарашадағы
№ 88 шешімімен бекітілген Дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа және медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына қойылатын талаптарға № 1 қосымшада келтірілген.

5. Дайын дәрілік нысанды әзірлеу (тіркеу дерекнамасының 3.2.P.2.2.1-бөлімі)

57. Дәрілік препараттың әзірленуін сапаның маңызды көрсеткіштерін, қолданудың қарапайымдылығы мен ұзақтығына, сондай-ақ препараттың өзін көрсету (мысалы, еріту, белсенді заттың in vitro шығарылуына және теріге in vitro енуіне (егер бар болса) әсер ететін факторларды сипаттау және бақылау үшін тиісті зерттеулерді пайдалана отырып, дәрілік препараттың сапасының нысаналы бейіні тұрғысынан сипаттау қажет (№ 1 және 2 қосымшаларға сәйкес әдістемелерге сәйкес). Дәрілік препаратты бағалау үшін қолданылатын зерттеу әдістері мен қолайлылық өлшемшарттарының жарамдылығын дәлелдеу қажет.

58. Дәрілік препараттағы белсенді заттың жай-күйі мен қанығу дәрежесі (мысалы, еріген түрінде немесе суспензия түрінде) дәрілік препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі тұрғысынан негізделуі қажет сапаның маңызды көрсеткіштері болып табылады, бұл белсенді заттың мақсатты күйіне өндіріс процесінде қалай қол жеткізілетінін және дәрілік препаратты сақтау кезінде сақталатынын дәлелдейді.

59. Әсер етуші заттың бөлшектерінің тұну тәуекелдерінің, мөлшерінің өсуінің, кристалдық күйінің өзгеруінің немесе температураның өзгеруіне байланысты немесе сақтау кезінде пайда болатын және осы белсенді заттың биожетімділігіне әсер етуі мүмкін белсенді заттың басқа сипаттамаларының өзгеру қаупін бағалау, сондай-ақ тұрақтылықты зерттеу шеңберінде тиісті сынақтар жүргізу қажет.

60. Әрекет етуші заттың әрекет ету орнына жеткізілуін талдау қажет. Оның терінің әртүрлі қабаттарына енуіне ықпал ету үшін еріткіштер мен күшейткіштерді қолдануға болады. Жақпа майлар тері окклюзиясын жасау үшін жұмыс істей алады және осылайша енуді жеңілдетеді. Дәрілік препарат пен әсер ету орны арасындағы белсенді зат концентрациясының градиенті енудің қозғаушы күші болып табылады, сондықтан дәрілік препараттағы белсенді заттың қаныққан күйіне жету түбегейлі маңызды болуы мүмкін.

61. Пациент үшін қолайлылықты және препаратты қолданудың ыңғайлылығын (мысалы, қолданудың қарапайымдылығы, қолдану (жағу)) талдау қажет, ол белгілі бір дозаны белгілі бір беткі аймаққа қолдану қажет болған жағдайда, сондай-ақ қолданғаннан кейінгі сезімдер (құрғақтық немесе "майлылық") маңызды болуы мүмкін.

62. Дәрілік нысанның фармацевтикалық-технологиялық сипаттамасын (мысалы, гидрофобты жақпа (көмірсутек негізі, сіңіргіш негіз), сулы-эмульсиялық жақпа, гидрофильді жақпа) көрсеткен жөн.

63. Дәрілік препараттың микроқұрылымы мен физикалық қасиеттері туралы мәліметтерді осы көрсеткіштердің жұмсақ дәрілік формалар үшін аса маңыздылығын ескере отырып ұсыну және өндіріс процесін оңтайландыруға болады тұрақты сапасы бар өнімді алу үшін өндіріс процесінде олардың қалыптасуына жауапты тетіктерді сипаттау (сипаттама жасау) қажет (мысалы, қосалқы заттардың өзара әрекеттесуі, сапа көрсеткіштерінің сериядан серияға және масштабтау кезінде өзгергіштігі салдарынан).

64. Оны қолданғаннан кейін жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттың сипаттамаларының өзгеруін сыни тұрғыдан талдау қажет. Атап айтқанда, әрекет ету орнына ұшпа еріткіштер мен қосалқы заттардың булануы немесе басқа құбылыстар белсенді затты тиімді жеткізу үшін қажет болған жағдайларда.

65. Салыстырмалы зерттеулерде қолданылатын клиникалық зерттеулер мен серияларға арналған дәрілік форманың құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлерін егжей-тегжейлі сипаттау қажет. Тірек клиникалық зерттеулерде пайдаланылған дәрілік препараттың дәрілік нысандары мен тіркеуге мәлімделген дәрілік препарат арасындағы өндірістің құрамындағы, фармацевтикалық-технологиялық параметрлеріндегі, өндіріс процестеріндегі кез келген айырмашылықтарды негіздеу қажет. Кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттіліктің салыстырмалы зерттеулерінің, in vitro немесе in vivo зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну қажет.

66. Дәрілік препараттың құрамын анықтағаннан кейін өндіріс процесін масштабтау басталады және процестің маңызды параметрлерін анықтау және бақылау қажет.

67. Өндіріс процесін масштабтау кезінде дәрілік препараттың өнеркәсіптік серияларының тұрақты өндірісіне қол жеткізу және өндіріс процесін оңтайландыру үшін қажетті түзетулер енгізуге рұқсат етіледі. Мұндай түзетулер дәрілік препараттың құрамындағы, өндірістік процестердегі, жабдықтардағы немесе өндірістік алаңдағы өзгерістерді білдіруі мүмкін. Кейбір жағдайларда аталған өзгерістердің дәрілік препараттың функцияларына ықтимал әсерін бағалау қажет (мысалы, биожетімділігіне немесе қолданудың ыңғайлылығына қатысты).

68. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік нысанның Одақ Фармакопеясының талаптарына, ал ол болмаған кезде – мүше мемлекеттердің фармакопея талаптарына сәйкестігін растауды ұсыну қажет.

69. Дәрілік препараттың мақсатты сапа профилі, сапаның маңызды көрсеткіштері мен дәрілік препараттың ерекшелігі арасындағы байланысты егжей-тегжейлі талдау қажет.

70. Егер дәрілік препараттың негізінде тұтанғыш ұшпа еріткіштер (мысалы, изопропил спирті және этанол) болса, жарқылдың температурасын анықтап, дәрілік препарат туралы ақпаратқа тиісті ескертулерді енгізу қажет. Жарқылдың температурасын анықтау үшін жабық тиглі бар Пенски-Мартенс приборын қолданатын әдістерді пайдалануға рұқсат етіледі.

71. Парафин негізіндегі препараттардың өзі жанғыш емес, алайда олар киімге, төсек-орынға немесе таңғышқа түскенде, мата материалы фитиль, ал парафин жанғыш зат болып табылады. Мұндай дәрілік препараттар үшін пациент үшін тәуекелдерді бағалау және дәрілік препарат туралы ақпаратқа тиісті ескертулерді енгізу қажет.

6. Дәрілік препараттың сипаттамаларын белгілеу

72. Дәрілік препараттың өмірлік циклін басқару кезінде оған өзгерістер енгізу мүмкіндігін қамтамасыз ету және салыстыру препаратының эквиваленттілігін сақтауды негіздеу үшін дәрілік препараттың сипаттамаларына егжей-тегжейлі бағалау жүргізу қажет.

73. Сипаттамаларды белгілеу туралы деректер қарапайым ерітінділермен салыстырғанда дисперсті жүйелер жағдайында байқалатын ықтимал өзгергіштікті ескере отырып, сериялардың репрезентативтік санынан (кем дегенде 3) алынуы тиіс.

74. Статистикалық бағалауды жүргізу үшін үлгілердің саны әр экспериментте бір серияға кемінде 12 бірлікпен репрезентативті болуы тиіс. Сериялар арасындағы өзгергіштікті ескеру қажет (мысалы, серияның көлеміне, шығарылған күніне және сақтау мерзіміне байланысты).

7. Жергілікті қолдану үшін дәрілік препараттардың дәрілік нысандары

75. Жергілікті дәрілік препараттардың дәрілік түрлеріне мыналар жатады:

а) тері ерітінділері;

б) көбіктер мен спрейлер;

в) сусабындар;

г) жақпа (көмірсутекті, сіңіргіш, сумен алынатын және суда еритін негіздер);

д) кремдер (судағы май немесе майдағы су);

е) гельдер;

ж) пасталар;

з) ыстық басу заттары;

и) дәрілік жапсырғыштар және тері жапсырғыштар.

76. Дәрілік препараттың (ерітінді түрі, дисперсті жүйе, араласпайтын фазалық жүйе) және мөлшерлеу нысанының түрі негізінде әсер етуші заттың жай-күйі тұрғысынан дәрілік нысан түрінің дәлелдерін және дозалау нысананың түрлерін ұсыну қажет. Қолданылатын дәрілік заттардың көпшілігі келесі дәрілік формалардың біріне жатады:

а) ерітіндідегі белсенді зат, бір фазалы тасымалдаушы – сыртқы қолдануға арналған ерітінді, бір фазалы гель немесе жақпа;

б) суспензиядағы белсенді зат, бір фазалы тасымалдаушы – сыртқы қолдануға арналған суспензиялар;

в) ерітіндідегі белсенді зат, екі фазалы тасымалдаушы – "судағы май" типіндегі крем мен жақпамай, онда белсенді зат май фазасында ериді;

г) суспензиядағы белсенді зат, екі фазалы тасымалдаушы – "судағы май" түріндегі крем және жақпа, онда белсенді зат тасымалдаушының кез келген фазасында ерімейді.

77. Суспензияларға қатысты белсенді зат бөлшектерінің мөлшері мен оның полиморфты формасы, оның ішінде микрографтар бойынша таралуы тұрғысынан қосымша сипаттамалар қажет.

78. Араласпайтын фазалары бар дәрілік препараттарға қатысты микрографтарды қоса алғанда, глобулалардың мөлшері мен сыртқы түрі бойынша таралуы тұрғысынан қосымша сипаттамаларды белгілеу қажет.

79. Бөлшектердің мөлшерін әр түрлі әдістер (мысалы, жарықтың лазерлік дифракциясы, конфокальды раман микроскопиясы, сондай-ақ микроскопия) көмегімен талдау қажет (егер қажет болса).

Дәрілік нысанның сыртқы түрі

80. Дәрілік препараттың дәрілік нысанының сыртқы түрі көзбен және микрофотографиялық сипатталуы тиіс. Сыртқы көріністің бұл сипаттамалары дисперсті жүйелер үшін өте маңызды.

Дәрілік нысанның микроқұрылымы және физикалық қасиеттері

81. Дәрілік нысанның микроқұрылымы мен физикалық қасиеттерін биожетімділігіне, қолданудың ыңғайлылығына әсер ететін немесе өндіріс процесінде өзгергіштік пен өнімнің тұрақсыздығын көрсететін оралмаған дәрілік препарат сапасының физикалық маңызды көрсеткіштері тұрғысынан сипаттау үшін мынадай деректерді ұсыну қажет:

а) ерітінділер мен суспензиялар үшін – рН, буферлік сыйымдылық, тұтқырлық, тығыздық, беттік керілу, осмолярлық;

б) жұмсақ дәрілік нысандар үшін – рН, тығыздық, реологиялық қасиеттері.

82. Дәрілік нысанның реологиялық қасиеттерін мыналарды:

а) көтерілу қисықтарының немесе төмендеу қисықтарының кез келген сызықтық бөліктері анық анықталатындай кернеудің жоғарылау және төмендеу жылдамдықтары диапазонындағы деректер нүктелерінің жиынтығы бойынша кернеу жылдамдығына байланысты ығысу кернеуінің (немесе тұтқырлықтың) деформациясының толық реологиялық қисығы. Пайда болған қисықтарды (тиісті модификацияда) қажетті сандық көрсеткіштерді есептеуге болатындай трендтің көпмүшелік сызықтары көмегімен сипаттау қажет;

б) серпімділік шегіне және жоғалауға сынақты;

в) сызықтық вископластикалық реакцияны бағалауды (жинақтау модулі мен тербеліс жиілігінен шығындар модулінің тәуелділігі) қоса алғанда тиісті абсолютті реометрді қолдана отырып, ньютондық емес сұйықтық ретінде сипаттау қажет.

83. Реограммаларды ұсыну және кернеу мен уақыттың әсеріне байланысты өнімнің беталысын жіктеу қажет (мысалы, псевдопластикалық, дилатациялық, тиксотропты) және оларды тиісті көрсеткіштерді қолдана отырып сипаттау керек. Параметрлердің минималды көлемі мыналарды қамтиды:

а) әртүрлі реограммалар бойынша кернеудің белгіленген жылдамдықтарындағы тұтқырлық (мысалы, h100);

б) пластикалық токтың серпімділік шегінің мәндері;

в) тиксотропты салыстырмалы аймақ (SR);

г) вископластикалық жинақтау және жоғалту модульдері (G' және G");

д) айқын тұтқырлық, жоғалту бұрышының тангенсі (Tg d).

84. Реологиялық қасиеттердің сипаттамаларын сәйкесінше белгілеу дайын препараттың ерекшелігінде қолдану үшін қарапайым сынақты анықтауға немесе жоспарлауға мүмкіндік береді.

8. Дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларын бағалау

85. Осы Талаптарға № 1 қосымшаға сәйкес Әдістемеге сай суспензиялар үшін еріту және белсенді затты in vitro босату сияқты дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларын анықтауға және сақтау кезінде оның тұрақтылығын көрсетуге мүмкіндік беретін зерттеулер әзірлеу қажет.

86. Биофармацевтикалық сипаттамаларды анықтау үшін осы Талаптарға
№ 2 қосымшаға сәйкес әдістемеге сай теріге in vitro ену зерттеуін де қолдануға болады.

9. Тіркеу дерекнамасында дәрілік препаратты қолдану ерекшеліктерінің сипаттамасы

87. Дәрілік препараттың жалпы сипаттамасы және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық (қосымша парақ) дәрілік препаратты қауіпсіз қолдану жөніндегі нұсқаулықтар мен кез келген қажетті ескертулерді қамтуы тиіс.

88. Дәрілік препаратты тұтынушы (медицина қызметкері) қолданған кезде оны қосымша түрлендірудің (мысалы, қандай да бір тасымалдаушы заттармен араластыру) сипаттамасы (егер қолданылса) келтіріледі.

89. Қолдану тәсілін сипаттау кезінде дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында және медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта (қосымша парақта) мынадай ақпарат берілуі тиіс:

а) қолдану орны;

б) дәрілік препаратты терінің белгілі бір жерлеріне (зақымдалған немесе зақымдалмаған теріге, жара бетіне және т.б.) жағудан аулақ болу қажеттілігі туралы ақпарат;

в) теріні алдын ала өңдеуге қойылатын талаптар;

г) дәрілік препараттың қоршаған ортаның экстремалды жағдайларының (жылу, суық, күн сәулесі) әсеріне әсері туралы ақпарат;

д) пациенттің күнделікті физикалық белсенділігін қолданғаннан кейін (мысалы, жуу, душ немесе ванна қабылдау, күннен қорғайтын құралдарды немесе ылғалдандырғыштарды пайдалану) дәрілік препараттың әсерін іске асыруға әсері туралы ақпарат;

е) қажетті шектеулер (мысалы, окклюзиялық таңғыш астында дәрілік препаратты қолданудан аулақ болу қажеттігі туралы ескерту);

ж) сақтаудың кез келген ерекше шарттарын көрсету;

з) балалардың байқаусызда пайдалану мүмкіндігіне жол бермеу қажеттігі туралы нұсқау;

и) құрамында тұтанғыш ұшпа еріткіштері бар дәрілік препараттар үшін тұтанғыштық туралы ескертулер. Мысалы:

"Қауіпті! Тұтануы мүмкін. Жылудан, ыстық беттерден, ұшқындардан, ашық жалыннан және басқа да тұтану көздерінен аулақ болыңыз. Қолдану кезінде темекі шекпеңіз! Күн сәулесінің әсерінен қорғаңыз! 50 °C-тан жоғары температураға ұшырамаңыз. Жалынға немесе басқа өрт көздеріне шашыратпаңыздар.";

к) парафин негізіндегі кез келген дәрілік препараттың көп мөлшерін (> 100 г) қолданатын пациенттерге осындай препаратпен сіңдірілген (ластанған) киімді, төсек-орындарды немесе таңғыштарды үнемі ауыстырып отыру және ашық оттың жанында болудан аулақ болу қажеттілігі туралы ақпарат. Мысалы:

"Егер дәрілік препарат таңғыштың астына қолданылса немесе киіммен байланыста болса, темекі шегу немесе ашық отпен жанасу кезінде таңғыштың немесе киім матасының өртеніп кету қаупі бар.

Препаратты қолдану кезінде темекі шегуді тоқтатыңыз, ашық отты пайдаланбаңыз (немесе темекі шегетін адамдарға немесе ашық от көздеріне жақын болмаңыз) немесе сіз қолданатын дәрілік зат сіздің киіміңізге, таңғышыңызға немесе таңғышыңызға тиген кезде өрт тудыруы мүмкін басқа заттар мен орындарға жақындамаңыз.

Киімдер мен төсек-орындарды үнемі ауыстырып отырыңыз (жақсырақ күнделікті), өйткені парафин маталарды сіңіреді және жанғыш болуы мүмкін. Дәрілік препаратты орындыққа немесе басқа жиһазға жағылуына жол бермеу қажет.

Жақындарыңызға немесе қамқоршыларыңызға емделу туралы хабарлаңыз және оларға медициналық қолдану жөніндегі осы нұсқаулықты көрсетіңіз (қосымша парақ).

Дәрігерге, медбикеге немесе фармацевтке темекі шегетініңіз туралы ескертіңіз. Олар темекі шегуді тоқтату бойынша ұсыныстар бере алады.".

10. Өндіріс процесін әзірлеу және өндіру (тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.P.2.3 және 3.2.P.3-бөлімдері)

90. Дәрілік препараттардың дисперсті дәрілік нысандарына (мысалы, екі фазалы эмульсиялар) қатысты дәрілік нысанның құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлерінің немесе өндіріс процесінің өзгеруі дәрілік препараттың қауіпсіздігіне және (немесе) тиімділігіне әсер етуі мүмкін, сондықтан бағалау мен бақылау үшін маңызды. Дайын дәрілік нысанға әртүрлі компоненттерді қосу тәртібі, сондай-ақ температура мен гомогенизация шарттары (мысалы, жылдамдық пен ұзақтық) сияқты өндіріс процесінің параметрлері маңызды болуы мүмкін.

91. Әдеттегі өндіріс процесінде сыни нүктелер әдетте бір фазалы жүйелерден екі немесе көп фазалы жүйенің пайда болуы және белсенді зат қосылатын нүкте болып табылады.

92. Белсенді заттың бөліну жылдамдығы, препараттың микроқұрылымы мен физикалық қасиеттері мен реологиялық профильдері масштабтауға әсер етуі мүмкін болғандықтан, аталған қасиеттердің өнеркәсіптік ауқымда тексерілуі өте маңызды.

93. Тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.P.3.3 және
3.2.P.3.4-бөлімдерінде модуль эквиваленттілікті бағалау үшін қажетті ақпарат көлемін қамтуы және өндіріс процесінің сыни және сыни емес параметрлерін қамтуы және өндіріс процесінің әзірленген деректерімен негізделуі керек.

94. Өндірістік циклдар арасындағы сақтау кезеңдерін және тұрақтылық пен басқа да тиісті деректерді тиісті зерттеулерді көрсете отырып, әртүрлі ерітінділер мен аралық материалдарды сақтау шарттарын көрсету және негіздеу қажет.

95. Көптеген оралмаған жергілікті қолданылатын дәрілік препараттар өндірілгеннен кейін бірнеше күн ішінде араластырылған кезде қалыңдайды. Мұндай жағдайларда оралмаған дәрілік препаратты өндіру мен дәрілік препаратты буып-түю арасындағы уақытша сегментті негіздеу талап етілуі мүмкін.

96. Сондай-ақ қолданылатын қаптаманың аралық өнімдерге, оралмаған дәрілік препаратты сақтауға және оны тасымалдауға (алып жүруге) жарамдылығын негіздеу қажет.

11. Орау (жабу) жүйесі (тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.P.2.4-бөлімі)

97. Орау (жабу) жүйесінің жарамдылығын талдау және негіздеу қажет. Мұндай талдау мен негіздеме материалдарды таңдауды, қолданылатын жерде ылғалдан, оттектен және жарықтан қорғауды, дәрілік препараттың орау (жабу) жүйесімен үйлесімділігін, дозалауды, қолданудың ыңғайлылығын және дәрілік препараттың қауіпсіздігін қамтуы тиіс.

98. Зарарсыздандырылған препараттарды бір рет қолданылатын контейнерлерге орау керек.

99. Егер қандай да бір бұйым дәрілік препаратпен бірге буып-түйілсе (мысалы, дәрілік препаратты өлшеуді (дозалауды) немесе қолдануды (аппликациялауды) жеңілдету үшін) мұндай бұйымға тіркеу және сараптама қағидаларының 187-тармағында көрсетілген талаптар қолданылуы тиіс. Мұндай өнім мен дәрілік препарат арасындағы үйлесімділікті растау қажет, егер бұл өнім диспенсер қызметін атқарса, оның дәрілік препаратты дұрыс мөлшерлеу қабілетін растау қажет.

12. Микробиологиялық сипаттамалар (тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2.P.2.5-бөлімі)

100. Дәрілік препараттардың осы тобының микробиологиялық тазалығы кейбір дәрілік препараттардың зақымдалған теріге жағылуы мүмкін екендігін ескере отырып, енгізудің басқа жолдары бар дәрілік препараттарға қатысты бірдей тәртіппен қамтамасыз етілуі тиіс. Дәрілік препараттар Одақтың Фармакопеясының 2.3.1.2 "Дәрілік препараттардың, фармацевтикалық субстанциялардың және оларды өндіруге арналған қосалқы заттардың микробиологиялық тазалығына қойылатын талаптар" жалпы фармакопеялық бабының талаптарына сәйкес келуі тиіс.

101. Дәрілік препараттың зарарсыздандырылуы, егер ол үлкен ашық немесе терең жараларда немесе айтарлықтай зақымдалған теріде қолдануға арналған болса, қажет. Зарарсызандырылу инвазивті ем-шаралары алдында қолданылатын дәрілерге (мысалы, операция алдындағы тері антисептикіне), сондай-ақ суару ерітінділері түріндегі дәрілік препараттарға қажет.

102. Бірнеше рет қолдануға арналған контейнерлердегі зарарсыздандырылмаған дәрілік препараттарға қатысты дәрілік препараттың құрамына микробқа қарсы консервантты қосуды негіздеу қажет. Микробқа қарсы консерванттың пайдаланылатын концентрациясы ең аз болуы тиіс және Одақтың Фармакопеясының 2.3.1.1 "Микробқа қарсы консерванттардың тиімділігі" жалпы фармакопеялық бабының талаптарына сәйкес келуі тиіс. Көп фазалы дәрілік препараттар үшін әр фазада консерванттың ерігіштігі туралы деректерді ұсыну қажет.

13. Бақылау стратегиясы

103. Дәрілік препараттардың осы тобын өндіру кезінде қолданылатын бақылау стратегиясы Еуразиялық экономикалық комиссия Кеңесінің
2016 жылғы 3 қарашадағы № 77 шешімімен бекітілген Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті өндірістік практикасы қағидаларының III бөлімінің II және III тарауларының талаптарына және дәрілік препараттарды фармацевтикалық әзірлеу саласындағы одақ органдарының актілеріне сәйкес келуге тиіс. Белсенді заттың бөлінуін, яғни оның in vitro шығарылуын немесе еруін және (егер бар болса) теріге in vitro енуін бақылау үшін қажетті сыни сапа көрсеткіштерін беру және талдау қажет.

104. Фармацевтикалық әзірленім сапа көрсеткіштері, дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамалары және оның клиникалық тиімділігі арасында байланыс орнатуға тиіс.

14. Ерекшеліктер (тіркеу дерекнамасының 3-модулінің P.5-бөлімі)

105. Осы дәрілік препараттар тобына арналған ерекшелік жаңа белсенді фармацевтикалық субстанцияларға және химиялық синтездегі дәрілік препараттарға арналған ерекшеліктерге қатысты Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2018 жылғы 7 қыркүйектегі шешімімен бекітілген Дәрілік препараттың сапасы жөніндегі нормативтік құжатты жасау жөніндегі нұсқаулыққа № 1 қосымшаның талаптарына, Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2022 жылғы 4 қазандағы № 138 шешімімен бекітілген Қоспалардың құрамын бағалау және бақылау бөлігінде дәрілік заттарға зерттеулер (сынақтар) жүргізуге қойылатын талаптарға, сондай-ақ дәрілік нысанның әрбір түріне арналған Одақтың Фармакопеясының талаптарына сәйкес келуге тиіс.

106. Дәрілік препаратқа арналған ерекшелікте дәрілік препараттың физикалық, химиялық және микробиологиялық сапаға сынақтары және биофармацевтикалық сипаттамаларын бағалауды қамтуға тиіс, яғни дәрілік препараттың белгіленген сипаттамаларын бақылауды қамтамасыз етуге кепілдік беруі тиіс.

107. Дәрілік препарат сапасының тиімділігіне әсер етуі мүмкін мынадай кемшіліктерін бақылауды қамтамасыз ету қажет:

а) кристалдану;

б) синерезис (экстракция немесе сұйықтықты жұмсақ нысаннан ығыстыру);

в) дайын дәрілік препараттың контейнердегі біркелкі еместігі (оның компоненттерінің шөгуінен туындаған).

108. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттарға қатысты деградация өнімдерінің құрамының шегін белгілеу үшін ең жоғары тәуліктік дозаны есептеу қатты ауызша дәрілік препараттар немесе инъекцияға арналған дәрілік препараттар үшін жарамды әдістемелер бойынша орындалмайды. Стандартты есептеу әдістерінен ауытқуларды қауіпсіздік мәселелерін, сондай-ақ келесі факторларды ескере отырып негіздеу қажет:

а) емдеудің қажетті ұзақтығы және жергілікті қолданылатын дәрілік препараттың мөлшері әдетте қатты ауызша немесе инъекцияға арналған дәрілік препараттарға қарағанда көбірек өзгереді;

б) теріге қолданылатын дәрілік препараттарды қолданғаннан кейінгі экспозиция деңгейлері жүйелік экспозициясы бар дәрілік препараттарды қолданғаннан кейінгі экспозиция деңгейлерінен әлдеқайда аз болып саналады.

109. Зақымдалған теріге қолданылатын дәрілік препараттарға немесе ену күшейткіштері бар препараттарға қатысты қоспалардың болуы үшін жарамдылық өлшемшарттарын (деңгейлерін) есептеу кезінде неғұрлым қатаң сақтық шараларын қолдану қажет.

110. Егер ерекшелікке дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларын зерттеу үшін жарамдылық өлшемшарттары енгізілсе (яғни синтетикалық мембрананы қолдана отырып, белсенді заттың еруі, бөлінуі және (егер қолданылса) теріге енуін зерттеу), оларды клиникалық зерттеулер жүргізілген және қанағаттанарлық тиімділік пен қауіпсіздік белгіленген дәрілік препараттар сериясының деректері бойынша негіздеу қажет. Егер клиникалық зерттеулердің деректерімен өзгеше негізделмесе және расталмаса, дәрілік препаратты шығару кезінде және жарамдылық мерзімінің (сақтау мерзімінің) соңында қолайлылық өлшемшарттары бірдей болуға тиіс.

15. Дәрілік препараттың тұрақтылығы (тіркеу дерекнамасының 3-модулінің 3.2 P.8-бөлімі)

111. Дәрілік препараттың жарамдылық мерзімі (сақтау мерзімі) бойы сапасы мен тұрақты сипаттамаларын қамтамасыз ету үшін жарамдылық мерзімін (сақтау мерзімін) белгілеу дәрілік препараттың физикалық, химиялық және микробиологиялық тұрақтылығына, сондай-ақ белсенді заттың in vitro шығарылуына немесе дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларының басқа сынақтарына негізделуге тиіс.

112. Дәрілік препараттың тұрақтылығына қауіп факторларын бағалау қажет (мысалы, тұндыру, бөлшектердің өсуі, кристалдық күйдің өзгеруі немесе термодинамикалық белсенділікке әсер етуі мүмкін белсенді заттың басқа сипаттамалары, эмульсиялық сипаттамалардың өзгеруі). Тиісті сынақтар дәрілік препаратқа арналған ерекшелікте көзделген сынақтарға қосымша тұрақтылықты зерттеуде дәрілік препараттың сапа ерекшелігіне енгізілуі тиіс.

113. Тұрақтылықты зерттеу кезінде дәрілік препаратты араластыру кезінде қоюлану және дәрілік препараттың белсенді затының микроқұрылымындағы өзгерістер сияқты параметрлерді (қауіп факторларын) да ескеру қажет.

114. Тұрақтылық бағдарламасы қатаң сақтау жағдайларының препаратқа әсерін бағалау үшін препаратты стресстік зерттеуді қамтуы тиіс (мысалы, кремдер мен эмульсиялар үшін температураның өзгеруінің циклдік жылдамдығы).

115. Тұрақтылықты зерттеудегі сапа сипаттамасы орау (жабу) жүйесінің жарамдылығын бағалауға мүмкіндік беретін сынақтарды қамтуы тиіс.

116. Тұрақтылықты зерттеу шеңберінде сақтаудың ерекше жағдайларының дұрыстығын растау қажет (мысалы, "мұздатпаңыз" шарттары).

117. Дайын дәрілік препарат үшін тұрақтылық бағдарламасы орындалуы тиіс. Бұл зерттеулердің емдеу ұзақтығын, дозалау режимін және қаптаманың сыйымдылығын ескере отырып, негізделген ұзақтығы болуы қажет. Тұрақтылыққа зерттеу жүргізудің орнына дәрілік препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулыққа оның артық шығынын енгізуге немесе жарамдылық мерзімін (сақтау мерзімін) тым қысқа етіп белгілеуге жол берілмейді.

V. Жергілікті қолданылатын дәрілік препараттар сапасының баламалылығы 1. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапа эквиваленттілігін негіздеудің жалпы тәсілі

118. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеу осы зерттеу шеңберінде дәрілік препараттың қауіпсіздігіне, тиімділігіне және сапасына қатысты аспектілер талданған жағдайда емдік эквиваленттіліктің клиникалық зерттеулерінің орнына салыстыру препараттарына қатысты олардың емдік эквиваленттілігін негіздеу үшін қолдануға жол беріледі.

119. Құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша қарапайым дәрілік нысандарға (мысалы, бір фазалы ерітінділер, гельдер, жақпа май) қатысты сапаға қатысты эквиваленттілікті көрсетуге ғана рұқсат етіледі (яғни кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілікті қолдану).

120. Құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша неғұрлым күрделі дәрілік нысандарға немесе құрамында белсенді заттың биожетімділігіне немесе дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларына тікелей әсер етуі мүмкін қосалқы заттары бар дәрілік нысандарға қатысты, әдетте, ену кинетикасының және (егер қолданылса) фармакодинамиканың эквиваленттілігін қосымша зерттеу талап етіледі.

121. Дәрілік нысанның құрамы, фармацевтикалық-технологиялық параметрлері және дәрілік препараттың дозасы эквиваленттік зерттеулер мен олармен байланысты аналитикалық әдістер жеткілікті сезімтал, кемсітетін, ену кинетикасының өлшенетін параметрі (параметрлері) немесе сандық сипаттауға болатын фармакодинамикалық параметрі (параметрлері) үшін дұрыс және дәл болатындай болуы тиіс.

122. Осы Талаптардың 119 – 121-тармақтарында көрсетілген тәсілдер дәрілік препараттар үшін қолданылмайды:

а) тар терапевтік индексі бар;

б) дозаға тәуелді жүйелік уыттылығы бар (баламалы жүйелік экспозиция фармакокинетикалық биоэквиваленттіліктің стандартты зерттеулерінің көмегімен белгіленетін жағдайларды қоспағанда);

в) анықталмаған немесе түсініксіз механизмдермен (мысалы, еріту, босату, диффузия және ену кинетикасы), олардың көмегімен белсенді ингредиент өзінің іс әрекетін жүзеге асыру орнына жетеді;

г) қолдану тәсілі салыстыру препаратын қолдану тәсілімен сәйкес келмейді;

д) сапа көрсеткіштерін бағалау тұрғысынан толық сипаттау мүмкін емес (мысалы, дәрілік форманың құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлерінің күрделілігіне, әдіснамалық шектеулерге байланысты);

е) ену кинетикасының сандық сипатталатын параметрлерін немесе фармакодинамикалық параметрлерін жеткілікті негізділікпен өлшеу мүмкін емес (мысалы, шектеулі диффузияға немесе сынақ әдістерінің сезімталдығына байланысты);

ж) оларға қатысты ену in vitro және in vivo немесе фармакодинамика кинетикасын зерттеу күтілетін баламалы клиникалық жауаптың (мысалы, ашық жаралар мен жараларды емдеу үшін қолданылатын дәрілік препараттар) болжамын жеткілікті сенімділікпен орындамайды немесе орындауға мүмкіндік бермейді.

123. Осы Талаптардың 122-тармағында көрсетілген дәрілік препараттар топтары үшін терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеулер жүргізу қажет.

2. Кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілік (жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттар сапасының баламалылығын негіздеуге кеңейтілген тәсіл)

124. Эквиваленттілікті дәлелдеу зерттелетін дәрілік препараттың сапасы туралы салыстырмалы деректерді салыстыру препаратының тиісті деректерімен ұсынуды талап етеді. Осыған байланысты дәрілік препараттың сапа сипаттамаларының эквиваленттілігін сипаттау және негіздеу кезінде өтініш беруші тіркеу дерекнамасында осы Талаптардың 72-74 және
161-169-тармақтарында көзделген мәліметтерді ұсынуға тиіс.

125. Дәрілік препараттың дәрілік түрін, сапалық және сандық құрамын, микроқұрылымы мен физикалық қасиеттерін, биофармацевтикалық сипаттамаларын (мысалы, еріту, in vitro босату сынағы және қолдану тәсілі) салыстыру қажет. Ұшпа еріткіш негізіндегі жергілікті дәрілік препараттарға қатысты осы препаратты қолдану кезінде түрлендіру деректерін салыстыру қажет.

126. Дәрілік препараттар сапасының эквиваленттілігін құрамы мен өндіріс тәсілі бойынша өнеркәсіптік серияларға ұқсас немесе оларға жақын дәрілік препарат серияларында бағалау қажет. Егер өндіріс процесінде және жабдықта өзгерістер болмаса және масштабтау препараттың сапасына әсер етпейтіндігі туралы дәлелдер ұсынылса, онда дәрілік препараттың сипаттамаларын белгілеу және оны салыстыру препаратымен салыстыру мақсаттары үшін балама нұсқа ретінде көлемі өнеркәсіптік ауқымдағы серия көлемінің кемінде 1/10 бөлігін құрайтын тәжірибелік-өнеркәсіптік ауқымдағы серияларды пайдалануға рұқсат етіледі.

127. Дәрілік препаратты тіркеуге өтініш берген кезде өтініш берушінің өзі өндірген дәрілік препараттың қолжетімді өкілдік серияларының шектеулі саны бар екеніне қарамастан, тіркеу деректерінде зерттелетін дәрілік препараттың және салыстыру препаратының кемінде үш түрлі сериясын салыстыру нәтижелерін ұсыну қажет.

128. Статистикалық бағалауды орындау мүмкіндігі үшін дәрілік препарат үлгілерінің саны әрбір экспериментте өлшеу сериясына кемінде 12 бірлікті құрауы тиіс.

129. Алынған деректер сондай-ақ дәрілік препараттың сипаттамалары өндіруші көрсеткен дәрілік препараттың жарамдылық мерзімі (сақтау мерзімі) бойы тұрақты және баламалы болып қалатынын растауға тиіс.

3. Кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілік қолайлылық өлшемшарттары

130. Осы Талаптардың 131 – 134-тармақтарында көрсетілген барлық шарттар орындалған жағдайда зерттелетін препарат пен салыстыру препараты арасында кеңейтілген фармацевтикалық баламалылықты қолдануға жол беріледі.

131. Дәрілік нысанның сәйкестігі қамтамасыз етілуге тиіс, яғни зерттелетін дәрілік препараттың ерітіндідегі белсенді заттың күйі немесе салыстыру препараты сияқты араласпайтын фазалары бірдей дәрілік нысаны болуға тиіс.

132. Зерттелетін дәрілік препараттың және салыстыру препаратының сапалық және сандық құрамының ұқсастығы мынадай факторларды ескере отырып қамтамасыз етілуге тиіс:

а) белсенді заттың құрамы мен оның тұзды түрі бірдей болуы тиіс;

б) олардың тазалық сыныбын қоса алғанда, қосалқы заттардың сапалық құрамы және қажет болған жағдайда қосалқы заттардың сандық құрамы бірдей болуы тиіс (егер өтініш беруші өзге тәсілдің мүмкіндігін негіздемесе). Сонымен қатар, барлық жағдайларда функциясы белсенді заттың ерігіштігіне, термодинамикалық белсенділігіне немесе биожетімділігіне әсер ететін қосалқы заттар және дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамалары сапалы түрде бірдей болуы тиіс. Қосалқы заттардың номиналды сандық құрамы бірдей болуға немесе ± 5%-дан аспауға тиіс. Мысалы, егер қосалқы зат салыстыру препаратында массасы бойынша 2% мөлшерінде болса, оның зерттелетін препараттағы рұқсат етілген мазмұн диапазоны препараттың массасы бойынша 1,9-2,1 %-ды құрайды;

в) негізгі функциясы дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларын қамтамасыз етумен немесе оны енгізумен байланысты емес қосалқы заттар (мысалы, антиоксиданттар, микробқа қарсы консерванттар, дәрілік форманың құрамында өзге де функциялары жоқ бояғыштар немесе ерігіштігіне әсер ететін қандай да бір әсер сияқты қосалқы заттар) үшін сапалық құрамдағы айырмашылыққа жол беріледі, белсенді заттың термодинамикалық белсенділігі немесе биожетімділігі және дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамалары). Дәрілік препараттың құрамындағы қосалқы заттарды салыстыру препаратының құрамымен салыстырғанда ауыстыруды орындау кезінде әдеттегі мөлшерде кеңінен қолданылатын (жалпы қабылданған, стандартты) қосалқы заттарды қолдануға жол беріледі, бұл ретте тіркеу дерекнамасының құрамында дәрілік препараттың биожетімділігі және (немесе) ерігіштігі сипаттамаларына әсер ететін ықтимал өзара іс-қимылдарға талдау жасау қажет;

г) парафиннің қосалқы гомолог заттарын, егер олар тасымалдаушы немесе жұмсартқыш зат қызметін атқарса және әсер етуші заттың ерігіштігіне, термодинамикалық белсенділігіне немесе биожетімділігіне және дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларына әсер етпесе, пайдалануға жол беріледі;

д) осы тармақтың "в" және "г" тармақшаларында көрсетілген қосалқы заттар үшін олардың номиналды сандық құрамын қосалқы заттар үшін көрсетілгеннен ± 10% шегінде ажыратуға жол беріледі;

е) зерттелетін дәрілік препараттың құрамына енгізілген баламалы қосалқы зат жергілікті төзімділікке немесе қауіпсіздікке әсер етпеуге тиіс. Мұндай көмекші Заттардың ерігіштігіне, термодинамикалық белсенділігіне әсер ететін басқа функциялары немесе әсері жоқ екенін растау қажет.өнімнің дәрілік препаратының биофармацевтикалық сипаттамалары. Мұндай жағдайларда биовейверді негіздеу мүмкін емес және оны қолдануға жол берілмейді.

133. Зерттелетін дәрілік препараттың қолайлылық өлшемшарттарына сәйкестігі қамтамасыз етілуге тиіс:

а) сапаның сандық көрсеткіштері үшін зерттелетін препарат пен салыстыру препаратының орташа айырмасы үшін 90% сенімділік аралықтары эксперименттік деректердің таралуы қалыпты таралу заңына сәйкес келген жағдайда салыстыру препаратының тиісті сапа көрсеткіштерінің орташа мәндерінің ± 10%-ына тең жарамдылық өлшемшартының шегінде болуға тиіс;

б) зерттелетін препарат пен салыстыру препаратының сапалық көрсеткіштерін бағалау нәтижелері бірдей болуы тиіс.

134. Зерттелетін дәрілік препаратты қолдану тәсілінің салыстыру препаратын қолдану тәсілінің ұқсастығы қамтамасыз етілуге тиіс. Қолдану тәсілі және қолдану үшін пайдаланылатын бұйымдар (дозалау, препаратты қолдану) ұқсас болуы және зерттелетін препараттың және оларды қолдану кезінде салыстыру препаратының бірдей дозаларын жеткізуді қамтамасыз етуі тиіс. Егер қолдану процесінде дәрілік препараттың түрленуі орын алса, зерттелетін препарат пен салыстыру препаратының қалдықтары кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілік тұрғысынан өз сапасы бойынша баламалы болып қалуға тиіс.

VI. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың тиімділігіне қатысты эквиваленттіліктің дәлелі 1. Тиімділіктің эквиваленттілігін зерттеу әдістері

135. Клиникалық терапевтік зерттеудің орнына эквиваленттік зерттеулер жүргізу үшін келесі әдістер қолданылады:

а) ену кинетикасын зерттеу:

осы Талаптарға № 2 қосымшаға сәйкес in vitro теріге енуді зерттеу;

№ 3 қосымшаға сәйкес әдістемеге сай мүйізді қабаттың сынамаларын алу (жабысқақ жолақпен қырып алу);

фармакокинетикалық биоэквиваленттілікті зерттеу.

Аталған зерттеулер зақымдалмаған теріге қолданылатын дәрілік препараттардың белсенді затының ену кинетикасының эквиваленттілігін анықтауға мүмкіндік береді.

Адамның қатысуымен фармакокинетикалық биоэквиваленттілік бойынша зерттеулер, егер белсенді зат сандық түрде анықталатын жүйелік биожетімділікке ие болса, жүргізілуі тиіс. Теріге in vitro ену зерттеулері қабылдаушы аналитикалық жасушада сандық анықтауға мүмкіндік беретін белсенді зат тері арқылы таралатын жағдайларда жүргізілгені жөн. Мүйіз қабатының үлгілерін алу (жабысқақ жолақпен қырып алу) белсенді заттың мүйіз қабаты арқылы жеткілікті мөлшерде анықталатын диффузиясы байқалған жағдайларда жүргізіледі.

Микродиализ және конфокальды романов микроскопиясы сияқты басқа зерттеу әдістері эквиваленттік анықтамалық деректерді алу үшін пайдалану үшін жеткілікті зерттелмеген, бірақ көмекші рөл атқаруы мүмкін;

б) фармакодинамикалық зерттеулер:

кортикостероидтарға арналған вазоконстрикциялық талдау;

антисептикалық және микробқа қарсы препараттарды зерттеу.

Бұл зерттеулер зақымдалмаған теріге қолданылатын дәрілік препараттардың белсенді затының фармакодинамикалық белсенділігінің эквиваленттілігін анықтауға мүмкіндік береді. Басқа препараттарға қатысты фармакодинамикалық зерттеулер эквиваленттік анықтамалық деректерді алу үшін жеткіліксіз пайдаланылды, бірақ көмекші рөл атқаруы мүмкін. Модель жеткілікті дәрежеде жарамды болуы керек және оның емдік жағдаймен байланысы көрсетілуі тиіс.

2. Биоэквиваленттілікті негіздеу кезінде ескерілетін жалпы факторлар Өзгергіштік мәселелері

136. Зерттеу шарттары зерттелетін препараттармен байланысты өзгергіштікті қоспағанда, барлық әсер етуші факторлардың өзгергіштігін азайту үшін стандартталуы тиіс. Зерттеу рәсімдерін әзірлеу және оңтайландыру үшін пилоттық зерттеулер жүргізілуі тиіс.

137. Бір дозаны қолданатын зерттеулерде препаратты қолдану өзгергіштіктің маңызды көзі болып табылады. Дозаны қолдану рәсімі (және мүйізді қабаттың сынамаларын алу кезінде сынама алу рәсімі (жабысқақ жолақпен қырып алу)) мынадай талаптарға сай болуы тиіс:

а) орындауға ыңғайлы болу;

б) зерттеу рәсімдерінде егжей-тегжейлі сипатталуы тиіс;

в) салыстыру препаратының жалпы сипаттамасында көрсетілген дәрілік препаратты қолдану рәсіміне сәйкес келуі;

д) мұқият бақылануы (мысалы, арнайы жаттығудан өткен бір немесе бірнеше медициналық қызметкерді қолдану немесе ем-шараға тарту үшін трафареттерді қолдану арқылы);

е) тексеруден өтуі;

д) дәрілік препараттың нақты қолданылған дозасын біржақты анықтауға мүмкіндік беру.

138. Зерттеудің ұзақтығы диффузияны сандық бақылауға мүмкіндік беру үшін жеткілікті болуы керек, бірақ кинетикалық профильдерге жылжуды енгізе отырып, табиғи түрде пайда болуы мүмкін зерттеу жағдайларындағы өзгерістерді азайту үшін оңтайлы шектеулі болуы тиіс (мысалы, десквамация, терінің тұтастығын жоғалту, кері диффузия, кездейсоқ жоғалту немесе қолданылған дозаны ауыстыру).

139. Эквиваленттілікті зерттеу әдістері бір типті орындау үшін бірнеше қиын кезеңдерді қарастыратындықтан, зерттеулерді арнайы дайындықтан өткен тәжірибелі қызметкерлер жүргізуі және зерттеу хаттамасына және зерттеу орталығының сапаны қамтамасыз ету жүйесінің талаптарына қатаң сәйкес орындалуы тиіс.

140. Теріге in vitro ену және мүйіз қабатының үлгілерін алу (жабысқақ жолақпен қырып алу) зерттеулері зерттелетін дәрілік препарат пен салыстыру препаратына тең келмейтін теріс бақылауды қамтуы тиіс.

141. Қиыспалы зерттеу дизайнының көмегімен терінің жеке немесе халықаралық өзгергіштігін азайту қажет.

142. Теріге in vitro ену және мүйіз қабатының үлгілерін алу (жабысқақ жолақпен қырып алу) бойынша зерттеулер жүргізген кезде зерттелетін препаратты, салыстыру препаратын және теріс бақылауды еріктілердің бір тобында немесе донорлық теріде зерттеу қажет.

143. Төмен дозалы және диффузиясы шектеулі дәрілік препараттарға қатысты үлгілерде күтілетін белсенді заттың өте төмен концентрациясы өзгергіштіктің маңызды көзі болуы мүмкін. Сезімтал аналитикалық әдістерді қолдану қажет (мысалы, тандемдік масс-спектрометриямен хроматография).

144. Талдамалық әдістемелер Қағидаларға № 6 қосымшаға сәйкес валидациялануы тиіс.

Дәрілік препараттың дозасы

145. Эквиваленттік зерттеулерде қолданылатын дәрілік препараттың дозасы мыналарды:

а) қолданылатын белсенді заттың массасын;

б) қолданылатын дәрілік препараттың массасын немесе көлемін;

в) қолдану учаскесін (аймағын);

г) салыстыру препаратының жалпы сипаттамасында көрсетілген доза шамасын ескере отырып негізделуге тиіс.

146. Қолдану учаскесі (аймағы) дәрілік препараттың әсер етуші затының сіңіру көрсеткіштерін сандық бағалауды қамтамасыз етуге мүмкіндік беруге тиіс. Егер бұл талдау әдістемесінің талап етілетін аналитикалық сезімталдығын қамтамасыз ету қажеттілігіне байланысты болса және зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігі тұрғысынан алаңдаушылық туғызбаса, қолдану учаскесі (аймағы) салыстыру препаратының жалпы сипаттамасында көрсетілген қолдану учаскесінің мөлшерінен асып кетуіне жол беріледі.

147. In vivo зерттеулер жүргізу кезінде дәрілік препаратты қолдану үшін тері учаскесін (аймағын) таңдауды негіздеу қажет.

Зерттеу субъектілерінің іріктеме өлшемдері

148. Зерттеу субъектілерінің саны іріктеме мөлшерінің тиісті есебіне негізделуі және кемінде 12 адам болуы тиіс.

149. Теріге ену зерттеулерін in vitro жүргізу кезінде тері донорларының саны, егер өтініш беруші негіздесе, 12 адамнан кем болуы мүмкін.

150. Теріге in vitro ену және мүйіз қабатының үлгілерін алу (жабысқақ таспамен қырып алу) бойынша зерттеулер жүргізу кезінде зерттеудің репликативті дизайнын қолдану қажет. Зерттелетін дәрілік препараттардың (зерттелетін препарат және салыстыру препараты) және бақылау өнімдерінің әрқайсысы үшін анықтамалардың ең аз саны кемінде 24 болуы тиіс.

151. Әрбір зерттеу субъектісі немесе қайталануы үшін уақыт нүктелерінің саны мен сынама алу жиілігі белсенді заттың кинетикалық профилін сипаттау және эквиваленттік параметрлерді анықтау үшін жеткілікті болуға тиіс.

Қолайлылық өлшемшарттары

152. Эквиваленттілік параметрлері, егер өтінім беруші жарамдылық өлшемшарттарының өзге шегін негіздемесе, зерттелетін орташа препараттың салыстыру препаратына қатынасы үшін 90% сенімділік аралығы 80,00 – 125,00%-ға тең аралықта болған жағдайда, қолайлылық аралықтарына сәйкес келеді.

153. 90% сенімділік аралығы үшін қолайлылық өлшемшарттарының шегін кеңейтуге (ең жоғары 69,84 – 143,19%-ға дейін), егер клиникалық негізделген болса, дозасы төмен және диффузиясы шектеулі дәрілік препараттар үшін байқалатын жоғары жеке немесе донорішілік өзгергіштік жағдайында жол беріледі. Қолайлылықтың кеңейтілген өлшемшарттарын бағалау Қағидалардың III бөлімінің 11-кіші бөліміне сәйкес орындалады.

Зерттеу зертханаларында жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың эквиваленттілігін бағалау кезінде сапаны қамтамасыз ету

154. Зерттеуді орындаушы зертхана қызметкерлерінің биоаналитикалық зерттеулер саласында қажетті біліктілікке ие болуын және зертханада мыналарды көздейтін тиімді сапа жүйесін енгізуді қамтамасыз ету қажет:

а) зертхананың сапа жүйелерінің біріне сәйкестігі туралы декларация;

б) зертхананың техникалық жарақтандырылуына және нәтижелерін құжаттай отырып, пайдаланылатын әдістердің дұрыстығына қатысты сапа жүйесінің тұрақты ішкі аудиттерін жүргізу;

в) сынақ жүргізілетін мемлекеттің заңнамасында белгіленген тәртіппен персоналдың біліктілігін растау.

3. Ену кинетикасын зерттеу әдістері

155. Белсенді заттың теріге ену кинетикасын зерттеу үш әдістің бірімен жүзеге асырылады:

осы Талаптарға № 2 қосымшаға сәйкес теріге енуді in vitro зерттеу;

осы Талаптарға № 3 қосымшаға сәйкес мүйізді қабаттың сынамаларын алу (жабысқақ таспамен қырып алу);

фармакокинетикалық биоэквиваленттілікті зерттеу.

4. Фармакодинамикалық зерттеулер Кортикостероидтар

156. Кортикостероидтар үшін вазоконстрикция талдауын (№4 қосымшаға сәйкес жүргізіледі) биоэквиваленттілікті зерттеуді ауыстыру ретінде тіркеу деректерінде ұсынуға жол беріледі.

Тері антисептиктері

157. Тері антисептикалық препараттарының сапасы мен белсенділігінің көрсеткіштері Одақ Фармакопеясының 2.3.1.1. "Микробқа қарсы консерванттардың тиімділігі" (203010001) бабының талаптарына сәйкес болуы тиіс.

158. Егер салыстыру препаратының жалпы сипаттамасында зерттелетін антисептикалық препаратты қолдану тәсілі анық көрсетілмесе немесе қолдану тәсілі салыстыру препаратын қолдану тәсіліне қатысты жаңа болса, еріктілерде in vivo зерттеулер жүргізу қажет. Мұндай зерттеулер шеңберінде еріктінің эндогендік флорасы терінің антисептикалық препараттармен өңделгенге дейін және одан кейін зерттеледі. Log-бірліктерінде көрсетілген КҚБ көрсеткіштерін төмендету эквиваленттілігінің өлшемшарттарын өтініш беруші негіздеуі тиіс.

159. Егер антисептикалық дәрілік препарат инвазивті медициналық рәсімдерді жүргізу алдында қолдануға арналған болса, Одақ органдарының санитариялық шаралар саласындағы актілерінің немесе мүше мемлекеттердің тиісті актілерінің талаптарына сәйкес орындалған осындай антисептикалық дәрілік препаратты бағалау нәтижелерін ұсынуға жол беріледі.

Тері инфекцияларын емдеуге арналған микробқа қарсы препараттар

160. Дәрілік препараттың инфекциялық дозамен егілген теріге антисептикалық әсерінің эквиваленттілігін және оны кейіннен in vitro деколонизациялауды зерттеу нәтижелерін антисептикалық дәрілік заттардың әсер ету тиімділігінің эквиваленттілігінің дәлелі ретінде осындай зерттеулерді тиісті валидациялау кезінде басқа эквиваленттік зерттеулердің нәтижелерімен бірге ұсынуға жол беріледі.

VII. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың қауіпсіздігіне қатысты эквиваленттілік

161. Дәрілік препараттың белгілі белсенді ингредиенті және оның құрамында тек жақсы зерттелген қосалқы заттар пайдаланылған жағдайда, қауіпсіздік пен жергілікті төзімділік ғылыми медициналық деректер негізінде расталуы мүмкін.

162. Егер мұндай дәрілік препараттар үшін сапа көрсеткіштеріне қатысты эквиваленттілік көрсетілген жағдайда қауіпсіздіктің эквиваленттілігі мен жергілікті төзімділікке зерттеулер ұсыну талап етілмейді.

163. Ену кинетикасының эквиваленттілігін зерттеуде белгіленген эквиваленттілікті салыстыру препаратының әсер етуші затының мөлшеріне ұқсас зерттелетін дәрілік препаратты қолдану кезінде әсер ету орнына және (немесе) жүйелік айналымға жететін әсер етуші заттың мөлшері растау ретінде пайдалануға жол беріледі.

164. Жергілікті әсер ету орны бар, белсенді ингредиенті жүйелі биожетімділігі бар жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттарға қатысты биоэквиваленттілікті зерттеу тиімділіктің де, қауіпсіздіктің де дәлелі болып табылады.

165. Осы бөлімнің ережелері дозаға тәуелді жүйелік уыттылығы бар дәрілік препараттарға қатысты қолданылмайды. Дәрілік препараттардың осы тобы үшін жергілікті төзімділік пен клиникалық қауіпсіздікті зерттеу қажет. Егер мұндай дәрі-дәрмектер үшін жүйелік экспозиция өлшенсе және ол салыстыру препаратынан жоғары емес деген қорытынды жасауға мүмкіндік берсе, осы препараттардың жүйелік фармакокинетикасының профильдерінің ұқсастығын көрсететін биоэквиваленттік зерттеулер жүргізу жеткілікті.

VIII. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттар үшін биоэквиваленттілікті растаудың нақты хаттамалары

166. Жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттар үшін биоэквиваленттік зерттеулердің ерекше хаттамаларын (бұдан әрі – зерттеудің ерекше хаттамасы) әзірлеу және биоэквиваленттік зерттеулерді таңдау кезінде мынадай факторлар ескерілуге тиіс:

а) дәрілік препараттың дәрілік түрі;

б) дәрілік препараттың дәрілік түрінің құрамы және фармацевтикалық-технологиялық параметрлері;

в) белсенді заттың еруі және бөлінуі;

г) белсенді заттың теріге және әсер ету орнына диффузиясы.

167. Зерттеу әдістері мен олардың қолайлылық өлшемшарттары енгізілген дайындалған нақты зерттеу хаттамасын ұсыну және негіздеу қажет. Мұндай хаттама биоэквиваленттілік зерттеулерін жүргізу басталғанға дейін дайындалуы тиіс. Дәрілік препарат бойынша барлық қолда бар оң және теріс деректерді ұсыну қажет.

168. Дәрілік препаратты зерделеу нәтижелері бойынша биоэквиваленттілік туралы қорытынды, егер алынған зерттеу нәтижелері зерттеудің нақты хаттамасында белгіленген априорлық жарамдылық өлшемшарттарына қатаң сәйкес келсе, жасауға жол беріледі.

169. Арнайы зерттеу хаттамасында мыналар болуы тиіс:

а) терапевтік эквиваленттілікке клиникалық зерттеу жүргізудің мүмкін еместігін негіздеу;

б) дәрілік препаратқа осы Талаптардың ережелерін қолдануға жол берудің негіздемесі;

в) дәрілік препараттың қауіпсіздігіне қатысты эквиваленттік зерттеулерді орындау мүмкін еместігінің негіздемесі;

г) дәрілік препаратты кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілігі мен қолдану тәсілінің эквиваленттілігін зерттеу нәтижелері;

д) ену кинетикасының эквиваленттілігін тиісті зерттеу нәтижелері, егер белсенді заттың тері арқылы диффузиясы тиімділікті жүзеге асыру үшін қажет болса және зерттеу (зерттеу) әдісін таңдау негіздемесі. Балама ретінде ену кинетикасының эквиваленттілігін зерттеу мүмкін невозможстігінің негіздемесін ұсынуға рұқсат етіледі;

е) Егер мұндай зерттеулерді жүргізу осы белсенді зат үшін мүмкін болса және дәрілік препараттың эквиваленттілігін бағалау тұрғысынан негізделген болса фармакодинамикалық зерттеулердің нәтижелері. Зерттеудің инновациялық әдістемелерін, егер олар тиісті түрде әзірленсе және валидацияланса, пайдалануға жол беріледі.

IX. Биовейверлер 1. Биофармацевтикалық сыныптау жүйесіне негізделген биовейвер

170. Ену кинетикасының немесе фармакодинамиканың эквиваленттілігі туралы деректерді ұсыну қажеттілігінен бас тарту мыналарға қатысты қолайлы:

а) құрамы бойынша қарапайым және фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша бір фазалы негіздегі дәрілік нысандар, онда белсенді зат ерітіндіде немесе суспензияда болады (мысалы, тері ерітінділері, бір фазалы гельдер мен жақпа, тері суспензиялары);

б) тек қана белсенді затты тері бетіне сіңірусіз жағуға арналған дәрілік препараттар. Мұндай жағдайларда кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілікті зерттеу нәтижелері, соның ішінде гельдер, жақпамайлар мен суспензиялар үшін белсенді заттың in vitro шығарылуы және енгізу эквиваленттілігін зерттеу нәтижелері жеткілікті.

171. Егер дәрілік препарат:

а) құрамында белсенді заттың биожетімділігіне, дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларына әсер ететін немесе белсенді заттың енуін күшейтетін қосалқы заттар бар;

б) құрамында күрделі құрылымның қосалқы заттары бар, олар үшін өндірістің әртүрлі тәсілдері немесе тазалық сыныптары in vivo дәрілік препараттың биофармацевтикалық сипаттамаларына немесе белсенді заттың тұрақтылығына әсер етуі мүмкін;

в) салыстыру препаратынан ерекшеленетін қосалқы заттардың сапалық жағынан басқа құрамы бар болған жағдайда тиімділікке қатысты эквиваленттік зерттеулер қажет.

172. Биоэквиваленттік зерттеулердің деректерін ұсыну, егер дәрілік препараттардың жергілікті әсер ету орны болса және белсенді зат сандық түрде өлшенетін жүйелік биожетімділікке ие болса, талап етіледі.

2. Дозалар биовейвері

173. Егер тіркелуге зерттелетін дәрілік препараттың бірнеше дозасы мәлімделсе, әр түрлі дозалардағы дәрілік препараттар арасындағы ықтимал айырмашылықтарды анықтауға қатысты ең сезімтал бір ғана дозаның биоэквиваленттілігін анықтау жеткілікті.

174. Егер қосымша дозалау (дозалау) үшін биовейверді қолдану талап етілсе, мынадай талаптардың барлығы орындалуы тиіс:

а) зерттелетін дәрілік препараттардың әртүрлі дозалары бір өндірістік процестің көмегімен жүргізіледі;

б) зерттелетін дәрілік препараттардың әртүрлі дозалары бірдей сапалық құрамға ие;

в) зерттелетін дәрілік препараттардың әртүрлі дозаларының сапалық және сандық құрамы салыстыру препараттарының әртүрлі дозаларына баламалы;

г) зерттелетін дәрілік препарат пен салыстыру препараты арасындағы барлық дозаларға қатысты кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілік белгіленді.

X. Тіркеуден кейінгі өзгерістер

175. Тіркеуден кейінгі кез келген ұсынылған өзгеріс жағдайында оның дәрілік препараттың қауіпсіздігіне, тиімділігіне және сапасына әсерін анықтау үшін тәуекелді бағалауды орындау қажет.

176. Тәуекелді бағалауды жүргізу кезінде дәрілік препаратты өндірудің бастапқы құрамы мен тәсіліне қатысты тіркеуден кейінгі өзгерістердің жинақталуына байланысты тәуекелдерді талдау қажет.

177. Дәрілік препараттың қауіпсіздігіне, тиімділігіне және сапасына елеулі әсер ететін ретінде мынадай өзгерістер қарастырылады:

а) әсер етуші заттың физика-химиялық күйінің және (немесе) термодинамикалық белсенділігінің өзгеруі;

б) еріту сипаттамаларына, in vitro босату сипаттамаларына, in vitro дәрілік препараттың ену кинетикасының сипаттамаларына әсер ететін өзгеріс;

в) өндіріс процесінің өзгеруі (мысалы, процестің сыни параметрінің өзгеруі).

178. Эквиваленттік зерттеулер жүргізу кезінде тіркеуден кейінгі өзгерістерді негіздеу үшін қазіргі уақытта тіркелген және медициналық қолдануға рұқсат етілген дәрілік нысанның белгілі бір құрамымен және фармацевтикалық-технологиялық параметрлерімен, өндіріс процесімен, қаптама түрімен және т.б. салыстыру препараты пайдаланылуы тиіс.

179. Егер ұсынылып отырған өзгеріс дәрілік нысан үшін кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттіліктің қолайлылық өлшемшарттарына, сондай-ақ дәрілік препараттың сапалық және сандық құрамына сәйкес келсе, зерттеудің негізделген әдістері мен жарамдылық өлшемшарттарының шегін көрсете отырып, дәрілік препаратқа тән эквиваленттілік хаттамасын пайдалана отырып, осындай дәрілік препараттың эквиваленттілігін осы талаптарға сәйкес растау жеткілікті.

180. Егер ұсынылып отырған өзгеріс дәрілік нысанға немесе сапалық және сандық құрамға арналған кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттіліктің қолайлылық өлшемшарттарына сәйкес келмесе, биоэквиваленттілік тиісті клиникалық зерттеуді қолдану арқылы көрсетілуі тиіс.

181. Барлық жағдайларда өзгеріс бастапқы (референттік) дәрілік препараттың сериялары туралы тиісті өкілдік деректермен және сапаның барлық сыни көрсеткіштерінің болжамды өзгеруі туралы деректермен негізделуге тиіс.

Теріге жағу кезінде және жергілікті қолданудың өзге де тәсілдерінде жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапасы мен биоэквиваленттілігіне қойылатын талаптарға № 1 ҚОСЫМША

Іn vitro (IVRT) босатуға арналған зерттеулер ӘДІСТЕМЕСІ 1. Жалпы талаптар

Осы әдістеме дәрілік препараттардың (мысалы, кремдер немесе жақпамайлар) және суспензиялардың жұмсақ дәрілік нысандары үшін in vitro (IVRT) босатуға зерттеулер жүргізу жөніндегі нұсқаулықты қамтиды.

IVRT зерттеу әдістемесі жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың мынадай дәрілік түрлерінен әсер етуші заттардың шығарылуын зерделеу кезінде қолданылмайды:

ерітінді түріндегі қарапайым сұйық дәрілік нысандар;

жергілікті қолдануға арналған ұнтақтар;

жергілікті қолдануға арналған басқа стандартты емес дәрілік нысандар (мысалы, көбік).

Диффузиялық аналитикалық жасушаларды қолдана отырып, "жалған шексіз" дозаланған IVRT зерттеуі зерттелетін дәрілік препараттан белсенді заттың бөліну жылдамдығы мен дәрежесін бағалайды.

IVRT зерттеуінде мынадай параметрлерді анықтау қажет:

белсенді заттың бөліну жылдамдығы (R): координаттарда құрылған босатылған белсенді заттың жинақталу қисығының сызықтық учаскесінің көлбеу бұрышының тангенсі: белсенді заттың бөліну уақытының квадрат түбіріне байланысты белсенді заттың шығарылуының (жинақталуының) кумулятивті пайызы. Егер белсенді затты босату профилінің сызықтық учаскесін алу мүмкін болмаса IVRT зерттеуі жарамсыз деп танылады;

босату профилінің сызықтық учаскесінде үлгілерді алудың соңғы уақыт нүктесінде босату бетінің ауданына әсер етуші заттың массасының бірліктерімен көрсетілген босатылған әрекет етуші заттың (А) жинақталған мөлшері;

шығаруды кешіктіру уақыты (егер бар болса).

IVRT зерттеуі дәрілік препараттың in vivo әрекетін модельдемейді, бірақ белсенді заттың шығарылу жылдамдығы (R) сапаның маңызды көрсеткіші болып табылады, егер өндіруші басқаша негіздемеген болса, дайын дәрілік препараттың шығарылу ерекшелігінде және жарамдылық мерзімінің (сақтау мерзімінің) соңында көрсетілуі тиіс.

In vitro босату өлшемшарттарының шегі клиникалық зерттеулерден өткен және қанағаттанарлық тиімділігі немесе эквиваленттілігі көрсетілген дәрілік препарат сериялары үшін жүргізілген in vitro босату зерттеуіне сәйкес негізделуі тиіс.

Шығарылым ерекшелігіндегі қолайлылық өлшемшарттары және жарамдылық мерзімінің (сақтау мерзімінің) соңындағы ерекшеліктер бірдей болуы тиіс. Қолайлылықтың әртүрлі өлшемшарттарын мынадай жағдайларда ғана белгілеуге рұқсат етіледі:

өтініш беруші дәрілік препарат сапасының аспектілерін негізге ала отырып түсіндірді және дәрілік препарат топтамасының клиникалық зерттеулерінің нәтижелеріне сілтеме жасай отырып әртүрлі көрсеткіштерді қолайлылық өлшемшарттарын көрсету себептерін негіздеді;

дәрілік препараттың сапа көрсеткіштерінің жарамдылық мерзімінің (сақтау мерзімінің) соңында қолайлылық өлшемшарттарының шегінде жарамдылық көрсеткіштерінің сақталуын қамтамасыз ету үшін шығарылым ерекшелігінде қолайлылық өлшемшарттарының неғұрлым қатаң шекаралары белгіленді.

Кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілікті негіздеу мақсатында валидацияланған зерттеу нәтижелерін in vitro босатуға ұсыну талап етіледі.

2. Зерттеу дизайны

Таңдалған мембрананың жарамдылығын растау және эксперименттік жағдайларды тексеру үшін зерттелетін дәрілік препарат пен салыстыру препаратын салыстыратын IVRT пилоттық зерттеуін жүргізген жөн.

IVRT факторларын зерттеу жүргізу үшін мынадай маңызды факторларды таңдау негізделуі тиіс:

таңдалған мембрананың түрі. Мембрана зерттелетін дәрілік препараттың және шығарылатын ортаның (бұдан әрі – қабылдаушы орта) бөлінуін, сондай-ақ зерттеу кезеңі ішінде зерттелетін дәрілік препараттың өзгеріссіз сақталуын қамтамасыз етуге тиіс. Мембрана дәрілік формадан белсенді заттың бөліну жылдамдығын шектейтін фактор ретінде әрекет етпеуі тиіс. Мембрана препаратпен үйлесімді болуы керек және белсенді затты байланыстырмауы тиіс;

қабылдау ортасының түрі. Зерттеудің барлық кезеңінде қабылдаушы ортаның қанықпау жағдайларының (sink conditions) сақталуын растауды ұсыну қажет. Егер эксперимент кезінде қол жеткізілетін қабылдаушы аналитикалық ұяшықтағы әсер етуші заттың ең жоғары концентрациясы қабылдаушы ортадағы әсер етуші заттың ең жоғары ерігіштігінің 30%-ынан аспаса, қабылдаушы ортаның қанықпау шарттары қолайлы деп есептеледі. Қабылдаушы ортаның қанықпау шарттары қанықтыру көлемінен кемінде 3-10 есе асатын орта көлемінде жасалады.

Қолданылған препараттың түрленуін болдырмау үшін қабылдаушы ортадан белсенді заттың кері диффузиясын азайту қажет. Қабылдаушы ортаның рН мәні IVRT зерттеуінде тұрақты болып қалуы тиіс;

сынама алу уақыты. Уақыт бойынша сынама алу регламентін белгілеу қажет (сынама алу кем дегенде әр сағат сайын) және эксперименттік жағдайлар (мысалы, құрылғының түрі, ортаның температурасы, араластыру жылдамдығы). IVRT зерттеуінің ұзақтығы босату профилін сипаттау үшін жеткілікті болуы тиіс. Қолданылған белсенді заттың кем дегенде 70%-ы босатылуы тиіс. Бірінші үлгіні қоса алғанда, белсенді заттың бөліну профилінің сызықтық сегментінде кемінде 6 уақытша нүктесін алу қажет (белсенді заттың диффузиясы тұрақты күйге жеткеннен кейін бірден);

дәрілік препаратты қолдану мөлшері мен тәсілі. Дәрілік препаратты қолдану мөлшері мен тәсілі бұл препараттың мембрана бойынша біркелкі таралуын және "жалған шексіз" дозаны енгізу шарттарына қол жеткізуді қамтамасыз ету тұрақты (± 5 %-дан аспайтын үлгілер арасындағы айырмашылықтарға жол беріледі және валидацияланған болуы тиіс. Дәрілік препараттың булануын зерттеу шарттарына әсерін азайту қажет;

қолданылатын аналитикалық әдістер. Аналитикалық әдістер валидацияланған және қабылдаушы ерітіндідегі белсенді затты әртүрлі уақыт нүктелерінде сандық анықтау үшін жеткілікті сезімтал болуы тиіс.

3. Зерттеу әдістемесін валидациялау

Тіркеу дерекнамасында IVRT зерттеуінің валидациясы және оның дәрілік препараттың сапасын бақылау үшін жарамдылығын бағалау туралы есеп қамтылуы тиіс. IVRT зерттеуін әзірлеу және зерттеу әдістемесінің ең қолайлы кемсітушілік қабілетін қамтамасыз ететін зерттеу шарттарын таңдау туралы қысқаша ақпаратты ұсыну қажет.

Валидациялық есеп мыналарды қамтуы тиіс:

дәрілік препарат сапасының мынадай екі модификациясына қатысты зерттеу әдістемесінің кемсітушілік қабілетін дәлелдеу:

әсер ететін зат концентрациясының өзгеруі (дәрілік препараттағы оның концентрациясының функциясы ретінде белсенді заттың бөліну жылдамдығының тәуелділігін зерттеу арқылы (кемінде 3 түрлі доза)). Зерттелетін дәрілік препарат концентрациясының және белсенді зат толығымен еріген жағдайда белсенді заттың одан бөліну жылдамдығының (R) желілігін (r2 > 0,90 корреляция коэффициентімен) растау қажет. Суспензиялар үшін белсенді заттың концентрациясы мен оның бөліну жылдамдығы (R) арасындағы байланысты анықтау және талдау қажет;

дәрілік препараттың дәрілік түрінің құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша өзгертілген сапаның сыни көрсеткіштеріндегі өзгерістермен (қолданылған әдістеменің кемсітушілік қуатын белсенді зат бөлшектерінің мөлшері бойынша таралуы немесе дәрілік препараттың реологиялық бейіні сияқты көрсеткіштер үшін, сондай-ақ өндіріс процесінің сыни айнымалылары немесе қосалқы заттардың сандық құрамының сыни айнымалылары үшін растау қажет). Препараттың дәрілік түрінің құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша өзгертілген бір немесе одан да көп ерекшелігі бар қосалқы заттарды толығымен алып тастаудан аулақ болу қажет;

әр түрлі операторлар әр түрлі күндерде орындаған дәрілік препараттың бір сериясына қатысты әдістеменің аралық дәлдігін зерттеу нәтижелері (қолайлылық өлшемшарты: CV < 10 %).

араластыру жылдамдығының, қолданылатын дәрілік препараттың мөлшерінің, қабылдау ортасының және оның температурасының өзгеруіне қатысты әдістеменің тұрақтылығын зерттеу нәтижелері.

4. Зерттеу әдісінің валидациясы туралы деректерді ұсыну

Зерттеу әдістемесін бастапқы валидациялау немесе эквиваленттілігін растау үшін дәрілік препарат топтамасына арналған кемінде 12 үлгіні пайдалану қажет. Сапаны күнделікті бақылау үшін әдістемені пайдаланған жағдайда кемінде 6 үлгіні пайдалануға рұқсат етіледі.

Белсенді заттың in vitro босату профилі туралы деректер кестелік және графикалық форматтарда ұсынылуы тиіс. Белсенді заттың бөліну профильдері уақыт бойынша босату мембранасының аудан бірлігіне шаққандағы масса бірлігінде босатылған белсенді зат мөлшерінің тәуелділік координаттарында ұсынылуы тиіс.

Кеңейтілген фармацевтикалық эквиваленттілік қолданылған жағдайда:

белсенді заттың кумулятивті босатылуының (жинақталуының) оның шығарылу уақыты мәнінің квадрат түбіріне тәуелділігі сызықтық болуы тиіс;

R параметрі нөлден айтарлықтай өзгеше болуы тиіс;

Зерттелетін препарат пен салыстыру препараты үшін параметрлердің (R) және (A) орташа мәндерінің қатынасы үшін 90% сенімділік аралығы қолайлылық өлшемшарттарының 90,00 – 111,00 % шегінде болуы тиіс;

шығарудың кешігу уақыты (егер бар болса) зерттелетін препарат пен салыстыру препараты үшін бірдей болуы тиіс (яғни айырмашылықтар ± 10% - дан аспауы тиіс).

Теріге жағу кезінде және жергілікті қолданудың өзге де тәсілдерінде жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапасы мен биоэквиваленттілігіне қойылатын талаптарға № 2 ҚОСЫМША

In vitro (IVPT) Теріге енуді зерттеу ӘДІСТЕМЕСІ 1. IVPT зерттеулерінің қолданылу саласы

In vitro (IVPT) кемсітушілік ену сынағын пайдалана отырып, дәрілік препараттың енуінің сипаттамалық бейінін белгілеу дәрілік препаратқа оның өмірлік циклі кезінде енгізілетін өзгерістерді бақылау кезінде қолданылады. Бұл зерттеу белсенді заттың теріге ену кинетикасын зерттей отырып, зерттелетін дәрілік препараттың эквиваленттілігін негіздеу үшін де жүргізілуі мүмкін.

Эквиваленттік зерттеулер жүргізу кезінде зерттелетін препарат пен салыстыру препараты теріс бақылаумен бірге салыстырылады (мысалы, препараттың дәрілік түрі, зерттелетін дәрілік препараттың 50% дозасына сәйкес құрамымен және сол фармацевтикалық-технологиялық сипаттамаларымен).

2. Зерттеу дизайны

Эквиваленттіліктің орын ауыстырған бағасын орындау тәуекелін азайту мақсатында зерттеу хаттамасына қарықтыру және рандомизирлеу әдістері немесе өтініш беруші негіздеген орын ауыстырған бағалауды орындау тәуекелін барынша азайтудың өзге де шаралары енгізіледі.

Белсенді заттың теріге енетінін растау, зерттеудің шарттары мен маңызды факторларын тексеру (мысалы, қолданылатын құралдың түрі, препараттың қолданылатын дозасы, сынама алу уақыты, араластыру жылдамдығы және
т.с.с.), сондай-ақ анықтамалық зерттеу жүргізу үшін қажетті донорлардың іріктеме мөлшерін негіздеу үшін in vitro (IVPT) пилоттық зерттеу жүргізіледі, оның барысында зерттелетін дәрілік препарат пен салыстыру препараты салыстырылады.

In vitro (IVPT) зерттеу барысында мынадай барлық маңызды параметрлерді таңдауды негіздеу қажет:

а) таңдалған мембрананың түрі. Ex vivo ересек адамның терісін пайдалану керек. Зерттеу хаттамасында зерттеуге енгізудің немесе енгізбеудің алдын ала белгіленген және негізделген өлшемшарттары (тері жамылғыларының түрі, оларды кесудің анатомиялық аймағы, оларды сақтау шарттары мен ұзақтығы) қамтылуға тиіс. Донордың тері жамылғысын кесу үшін татуировкасы бар тері аймақтары, кез-келген дерматологиялық ауытқулар немесе артық шаштары бар аймақтар пайдаланылмайды).

Тері жамылғыларын кесудің әртүрлі әдістерін қолдануға рұқсат етіледі. Тері жамылғыларын кесу және сақтау техникасы аналитикалық әдістеме артефактілерінің пайда болуына әкелмейтінін және терінің тосқауыл функциясын бұзбайтынын растау қажет. Тері жамылғысын бүкіл қалыңдығына кесуге жол берілмейді, өйткені егер өтініш беруші мұндай кесуге жол бермейтінін негіздемесе, бұл әсер етуші заттың енуін жасанды түрде кейінге қалдыруға әкеледі. Зерттеу хаттамасында тері жамылғысының қалыңдығын және тері жамылғысының қабаттарын бөлу техникасын сипаттау қажет.

Терінің тұтастығын әр экспериментті бастамас бұрын және ол аяқталғаннан кейін тексеру керек. Терінің тұтастығын зерттеу түрін таңдау және оның жарамдылық өлшемшарттары Хаттамада және зерттеу нәтижелері туралы есепте негізделуі керек. Егер эксперимент басталғанға дейін және аяқталғаннан кейін терінің тұтастығын бағалау үшін әртүрлі жарамдылық өлшемшарттары қолданылса, оларды қолдану мүмкіндігін өтініш беруші негіздеуі тиіс және мұндай өлшемшарттар қатар эксперименттердің бүкіл топтамасында біркелкі қолданылуы тиіс.

Әр түрлі донорлардан тері жамылғыларын алу қажет.бір донордың тері жамылғысына зерттелетін препарат, салыстыру препараты және теріс бақылау препараты қолданылуы тиіс. Осы препараттарды әр қайталануда көрші аймақтарға қолдану ұтымды болып табылады.

Тері донорларының саны кемінде 12 (бір донорға кемінде екі рет) болуы тиіс.

Дәрілік препараттың теріге енуін бағалауға арналған прибор эксперимент бойы берілген шекте температуралық бақылауды қамтамасыз етуге тиіс. Тері бетінің температурасы тұрақты және 32 ± 1 °C диапазонына сәйкес келуі тиіс;

б) қабылдайтын еріту ортасын таңдау. Теріге жағу кезінде және жергілікті қолданудың өзге де тәсілдерінде жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапасы мен биоэквиваленттілігіне қойылатын талаптарға № 1 қосымшада IVRT зерттеу үшін сипатталған шарттарға сәйкес қабылдаушы ортаның қанықпау шарттарының (sink conditions) сақталуын растауды ұсыну қажет.

Егер өтініш беруші өзгеше негіздемеген болса, қабылдаушы еріту ортасы су буферлік жүйесі болуға тиіс. Таңдалған қабылдау ортасы зерттеу барысында тері тосқауылының тұтастығын бұзбайтынын дәлелдеу қажет.

Тері мембранасының ықтимал бактериялық ыдырауын азайту үшін қабылдаушы ортаның құрамына микробқа қарсы құралды енгізуге терінің физиологиялық қасиеттерін немесе талдау нәтижелерін бұрмалау мүмкіндігі болмаған жағдайда жол беріледі;

в) сынама алу уақыты. Сынамаларды алудың уақыт нүктелерінің саны әсер етуші заттың интерпретацияланатын ену бейіндерін алу үшін жеткілікті болуы тиіс (сынамаларды алу уақыт аралығы әсер етуші заттың ең жоғары сіңу жылдамдығымен кезеңді және әсер етуші заттың сіңу жылдамдығының одан әрі төмендеуімен кезеңді қамтуы тиіс, әсер етуші заттың сіңу жылдамдығының ең үлкен өзгеру учаскелерінде сынамаларды алу жиілігі жоғары болуы тиіс). Зерттеудің ұзақтығы 24 сағатты құрауы тиіс. Егер зерттеудің ұзақтығы
24 сағаттан асатын болса, тосқауыл функциясы мен терінің тұтастығы эксперименттің алғашқы 24 сағатымен бірдей деңгейде сақталатынын дәлелдеу қажет;

г) дәрілік препаратты қолдану мөлшері мен тәсілі. Дәрілік препараттың қолданылатын дозасы, егер өзгеше негізделмесе, терінің 2 – 15 мг/см2 диапазонында болуы және дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген дозалау режиміне сәйкес келуге тиіс. Дәрілік препараттың тері мембранасына таралуының қайталануын (± 5 %) және біркелкілігін қамтамасыз ету үшін дозаны қолдану валидациялануы тиіс. Егер дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында өзгеше көзделмесе, донорлық бөлім окклюзиясыз болуға тиіс;

д) ықтимал жанасу және (немесе) бұрмалаушы әсерлер қаупін анықтау және болдырмау. Ықтимал жанасу және (немесе) бұрмалаушы әсерлерді анықтау үшін зерттелетін препараттарды қолданар алдында әрбір диффузиялық аналитикалық ұяшықтан талдауға бірнеше сынама алу және оған дәрілік препараттар қолданылмайтын "бос" бақылау терісімен қатар эксперимент жүргізу қажет;

е) шағылыстыру әдісі. Зерттеу хаттамасында және қорытынды есепте шағылыстыру ем-шарасының егжей-тегжейлі сипаттамасы ұсынылуы тиіс. Зерттеуге қатысушылардың шағылысуын тиісті деңгейін ұстап тұру үшін зерттелетін препараттың, салыстыру препаратының және теріс бақылаудың қаптамалары сыртқы жағынан бірдей болуы керек. Рандомизация әдісі мен схемасын зерттеу хаттамасында сипаттау қажет;

ж) қолданылатын талдамалы әдістер. Төмен дозалы дәрілік препарат үшін аналитикалық әдістер әр түрлі уақыт нүктелерінде қабылдаушы ортадағы белсенді затты сандық анықтау үшін валидациялануы және сезімтал болуы тиіс;

з) белсенді заттың тұрақтылығы. IVPT зерттеуін жүргізудің және үлгіні талдауға дейін сақтаудың бүкіл кезеңі ішінде қабылдаушы ортадағы белсенді заттың тұрақтылығын растау қажет.

3. IVPT зерттеу әдісін валидациялау

Тіркеу дерекнамасында IVPT зерттеуінің валидациясы және оның дәрілік препараттарды салыстыруға жарамдылығын бағалау туралы есеп қамтылуы тиіс.

Зерттеу шарттарының жарамдылығын оған қатысты зерттелетін препараттардан статистикалық айырмашылығы және олармен салыстырудың баламалылығы көрсетілген әртүрлі сапа көрсеткіштері бар дәрілік препарат серияларын (теріс бақылау) (мысалы, құрамы бірдей фармацевтикалық-технологиялық сипаттамалары бар зерттелетін дәрілік препараттың 50% дозасына сәйкес келетін препараттың дәрілік түрі) пайдалана отырып растау қажет.

Зерттелетін дәрілік препаратпен салыстырғанда оларға енгізілген көрсеткіштік өзгерістері бар препараттың өзге серияларын пайдалануға рұқсат етіледі. Мұндай көрсеткіштік өзгерістер дәрілік препараттың сандық құрамына, оның дәрілік түрінің фармацевтикалық-технологиялық параметрлеріне, сапаның сыни көрсеткіштеріне және (немесе) өндірістік процестің аз ғана өзгертілген параметрлерін пайдалануға қатысты болуы мүмкін. Өзгерістер енгізу үшін сапа көрсеткіштерін таңдау кезінде әсер етуші заттың сипаттамалары, дәрілік препараттың құрамы және дәрілік препараттың дәрілік түрінің фармацевтикалық-технологиялық параметрлері туралы қолда бар деректерді пайдалану қажет. Препараттың дәрілік түрінің құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша өзгертілген бір немесе одан да көп ерекшелікті қосалқы заттарды (мысалы, ену күшейткіші, консерванттар) толығымен алып тастаудан аулақ болу қажет.

4. Деректерді ұсыну

IVPT зерттеу деректерін кестелік және графикалық форматтарда ұсыну қажет. Жалпылама статистикамен бірге дайын дәрілік препараттың дәрілік түрінің әрбір зерттелген құрамы мен фармацевтикалық-технологиялық параметрлері бойынша алынған барлық жеке деректер мен параметрлерді ұсыну қажет.босату профилін салыстыру үшін мыналарды ұсыну қажет:

тері ауданының бірлігі арқылы енген белсенді заттың жинақталуының үлес салмағының (см2-ге масса бірлігімен көрсетілген) уақытқа тәуелділігінің графигі;

белсенді заттың сіңуінің меншікті жылдамдығының (сағатына см2 масса бірлігімен көрсетілген) уақытқа тәуелділігінің графигі.

Релевантты ену параметрлерін анықтау және салыстыру қажет, мысалы, максималды сіңіру жылдамдығы (Jmax) және эксперименттің соңында теріге енген белсенді заттың жалпы мөлшері (Atotal).

Зерттеудің репликативті дизайнын қолданған жағдайда, бір донордың қайталанатын учаскелерінде алынған нәтижелер келесі зерттеуді жүргізер алдында орташа көрсеткіштерге (геометриялық орташа мәнді қолдана отырып) алып келу қажет.

Эквиваленттілік параметрлері сыналатын препараттың орташа көрсеткіштерінің салыстыру препаратының тиісті орташа көрсеткіштеріне қатынасы ретінде есептелген эквиваленттілік параметрлерінің (Jmax) және (Atotal) 90% сенімділік аралықтары 80,00-125,00%-ға тең аралықта болған жағдайда, егер өтінім беруші жарамдылық өлшемшарттарының өзге шегін негіздемесе, жарамдылық өлшемшарттарына сәйкес келеді.

90% сенімділік интервалы үшін жарамдылық өлшемшарттарының шегін кеңейтуге (ең көбі 69,84 – 143,19% дейін), егер клиникалық негізделген болса, дозасы төмен және диффузиясы шектеулі дәрілік препараттар үшін байқалатын жоғары жеке өзгергіштік жағдайында жол беріледі.

Қолайлылықтың кеңейтілген өлшемшарттарын бағалау Қағидалардың
III бөлімінің 11-кіші бөліміне сәйкес орындалады.

Зерттеу тек келесі шарттар сақталған жағдайда ғана жарамды деп танылады:

а) эквиваленттік параметрлердің (Jmax) және (Atotal) қолайлылық өлшемшарттары үшін:

зерттелетін дәрілік препараттың орташа мөлшерінің теріс бақылауға қатынасы үшін 90% сенімділік аралығы 80,00 – 125,00% аралықтан толығымен тыс болуы тиіс;

Орташа препараттың теріс бақылауға қатынасы үшін 90% сенімділік аралығы 80,00 – 125,00% аралығынан толығымен тыс болуы керек;

б) есепте келтірілген қосымша ену параметрлері үшін (абсорбцияның максималды жылдамдығына дейінгі уақыт (Tmax) және шығарудың кешігу уақыты) келесі шарттар орындалады:

зерттелетін препарат пен салыстыру препараты үшін шығарудың кешігу уақыты (егер бар болса) бірдей болуы керек (яғни айырмашылықтар ± 10%-дан аспауға тиіс);

ену параметрлеріндегі кез келген айырмашылықтар олардың эквиваленттілікке әсері тұрғысынан бағалануға тиіс;

в) материалдық теңгерім белгіленді. Мыналардың:

қабылдаушы ортаға енген белсенді заттың жинақталған мөлшерінің (Atotal);

тері үлгілерінде (Stotal) ұсталатын белсенді заттың жалпы мөлшерінің;

тазалау үшін қолданылатын жабдықта немесе экспериментте қолданылатын жабдықта қалған белсенді заттың мөлшерінің (Rtotal) есептеуін ұсыну қажет.

Егер қабылдаушы ортаға енген белсенді заттың жалпы жинақталуы
90-110% болса, материалдық баланстың қосымша негіздемесі талап етілмейді. Көрсеткіштердің айтарлықтай өзгергіштігі болған жағдайда оның пайда болу себептерін егжей-тегжейлі талдап, түсіндіру қажет.

Адам терісіндегі белсенді заттың таралуын бағалау үшін терінің әртүрлі қабаттарында (мүйізді қабат және эпидермис) ұсталатын белсенді заттың мөлшерін бөлек талдауға рұқсат етіледі.

Теріге жағу кезінде және жергілікті қолданудың өзге де тәсілдерінде жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапасы мен биоэквиваленттілігіне қойылатын талаптарға № 3 ҚОСЫМША

Мүйізді қабаттың сынамаларын алу әдісі (жабысқақ жолақпен қырып алу) 1. Жалпы ережелер

Осы әдістеме эквиваленттілікті негіздеу мақсатында (терапевтік эквиваленттілікке зерттеу жүргізудің орнына) ену кинетикасын анықтау әдісі ретінде жүргізілетін жұмсақ дәрілік нысандарға қатысты іn vivo мүйізді қабаттың сынамаларын алу (жабысқақ жолақпен қырып алу) әдісімен зерттеу туралы мәліметтерді қамтиды.

Мүйіз қабатының сынамаларын алу әдісімен зерттеу құрамында белсенді зат бар дәрілік препаратты қолданғаннан кейін жабысқақ (адгезивті) жолақтарды пайдалана отырып, терінің сыртқы қабатын (мүйіз қабатын) дәйекті алып тастауды көздейтін минималды инвазивті әдіс болып табылады.

Мүйізді қабаттағы белсенді заттың мөлшері мынадай 3 процеске байланысты:

мүйізді қабатта дәрілік препараттан белсенді заттың таралуы;

мүйізді қабат арқылы белсенді заттың диффузиясы;

белсенді заттың мүйізді қабаттан өміршең тіндерге таралуы.

Жабысқақ жолақты қырып алу әдісімен зерттеудің басты артықшылығы-зерттеу терінің толық жұмыс істейтін микроциркуляциясымен in vivo жүргізіледі, нәтижесінде теріден белсенді заттың клиренсі кедергісіз жүреді.

Аталған зерттеу мүйізді қабатқа немесе ондағы (мысалы, қышымаға қарсы препараттар) әсер ететін дәрілік препараттардың жұмсақ дәрілік түрлерінің жергілікті биожетімділігі туралы деректерді алуға мүмкіндік береді. Егер нысаналы әсер ету орындары мүйіз қабатынан асып кетсе, жабысқақ жолақпен қырып алу арқылы жүргізілген зерттеулер әсер етуші заттың дәрілік препаратының астындағы тіндерге сіңу жылдамдығы мен дәрежесін сипаттау үшін қолайлы суррогат бағасын алуға мүмкіндік береді.

Жабысқақ жолақпен in vivo қырып алу әдісімен жүргізілген зерттеулер белсенді заттың мүйізді қабатқа және ол арқылы диффузия процесі жағдайында дәрілік препараттарға қатысты қолданылады. Осылайша, аталған зерттеудің айтарлықтай зақымдалған теріге (мысалы, ашық жаралар, күйіктер) немесе шала туылған нәрестенің терісіне қолданылатын дәрілік препараттарды зерттеу үшін пайдаланылмағаны жөн, сондай-ақ құрамында ұшпа белсенді заттар немесе негізінен терінің дермальды қабаттарына (шаш фолликулалары, май бездері) түсетін заттар бар дәрілік препараттарға жарамсыз.

2. Әдістемені әзірлеу және оңтайландыру

Жабысқақ жолақпен қыру арқылы зерттеу автоматтандырылған әдіс емес, сондықтан эксперименттік дизайнды мүмкіндігінше стандарттау қажет.

Анықтамалық зерттеудің эксперименттік шарттарын зерттелетін препараттардың түрі мен ерекшеліктеріне қарай талдау және негіздеу қажет, ал шарттарды таңдау пилоттық зерттеудің нәтижелері негізінде жабысқақ жолақпен қырып алу арқылы жүзеге асырылуға тиіс. Тіркеу дерекнамасында жабысқақ таспамен қырып алу әдісін әзірлеу және оңтайландыру туралы түйіндемені ұсыну қажет.

Пилоттық зерттеу жүргізу кезінде мынадай шарттарды таңдауды тексеру және негіздеу қажет:

а) зерттелетін тері аймағының түрі. Зерттеу терінің барабар тосқауыл функциясы бар қалыпты білек терісінің (алақан бетінің) сау аймақтарында жүргізілуі тиіс. Терінің әртүрлі ахуалы бар объектілерді зерттеуге қосу және қоспау өлшемшарттарын анықтау қажет. Татуировкасы бар, дерматологиялық ауытқулардың кез келген белгілері бар немесе шашы артық тері аймақтары зерттеуден шығарылуы керек. Араласу учаскелері тазарту ем-шараларымен зақымдалмауы үшін эксперимент алдында және оны жүргізу барысында тері аймақтарын дайындау және тазарту ем-шараларын жүргізу қажет;

б) зерттелетін тері аймағының жағдайы. Терінің тұтастығын эксперимент жасамас бұрын және одан кейін анықтау қажет. Тұтастығын растау үшін, егер олардың қолданылуын өтініш беруші негіздесе, тұтастығын растаудың өзге әдістемелерін қолдана отырып, трансепидермальды судың жоғалу деңгейі (TEWL) өлшенеді. Жарамдылық өлшемшарттары егжей тегжейлі талдануы және негізделуі қажет;

в) қолдану (аппликация) сипаты. Маңызды ішкі жеке өзгергіштікке байланысты салыстырылатын препараттарды бір зерттеу субъектісінің терісіне қолдану қажет. Әдістеменің жеткілікті кемсітушілік қуатын растау мақсатында теріс бақылау препаратын (салыстыру препараты бола алмайды) қолдануды да қосу қажет. Араласуды азайту үшін зерттелетін препаратты қолдануға және жабысқақ жолақпен қыруға жауапты зерттеушінің көзін шағылыстыру қажет;

г) дәрілік препараттың дозасы. Зерттеуде қолданылатын дәрілік препараттың дозасын дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сүйене отырып анықтау қажет. Пилоттық зерттеу жүргізу кезінде мүйізді қабаттағы белсенді заттың сандық анықталатын массасына қол жеткізу үшін дозаны қолдану үшін терінің дозасы мен учаскесін тексеру қажет. Сондай-ақ дозалау техникасын, соқырлық пен рандомизация ем-шараларын жасау қажет;

д) зерттеу дизайны. Дозаны бір рет қолдану арқылы зерттеу дизайнын пайдалану қажет (теріні қырып алу зерттелетін дәрілік препаратты және салыстыру препаратын бір рет қолданғаннан кейін орындалады);

е) нәтижелерді бағалаудың уақыт нүктелері. Дәрілік препараттарды зерттеудің әрбір субъектісінде екі уақыт нүктесінде (біреуі ұстауға, біреуі клиренске) салыстыру қажет. Түсіру мен клиренстің оңтайлы уақыты әсер етуші заттардың сипаттамаларына және дәрілік препараттардың дәрілік түріне байланысты және пилоттық зерттеу жүргізу кезінде анықталуы тиіс. Ұстау уақыты белсенді заттың тұрақты диффузия фазасына жетуі үшін жеткілікті ұзақ болуы тиіс. Түсіру уақытының бірнеше уақытша ұстау нүктелерін анықтау нәтижелері бойынша эксперименталды түрде белгіленуіне және белсенді заттың мүйіз қабатынан алынған массасы қай уақыттан бастап тұрақты болып қалатынын анықтауға жол беріледі. Тазарту уақыты белсенді заттың мүйіз қабатынан өміршең теріге (және терең тіндерге) өлшенетін тасымалдануын қамтамасыз ету үшін жеткілікті ұзақ болуы тиіс, бірақ терінің қабыршақтануының кез келген әсерін болдырмау үшін 48 сағаттан аспауы тиіс. Түсіру фазасында мүйізді қабаттан алынған белсенді заттың массасына қатысты мүйізді қабаттан алынған белсенді заттың массасының кем дегенде 25%-ға төмендеуін қамтамасыз ететін тазарту уақыты дұрыс. Барлық жағдайларда үлгіні алудың уақыт нүктелері мұқият ойластырылып негізделуі тиіс;

ж) дәрілік препаратты жою ем-шарасы. Белгіленген ұстау уақытынан кейін зерттелетін препарат тері бетінен алынады. Қырып алмас бұрын тері өңдеу орындарынан қалдық препаратты тиімді алып тастауды қамтамасыз ету үшін тазалау ем-шарасын жасау қажет;

з) жабысқақ жолақтың сипаттамалары. Зерттеу үшін қолданылатын жабысқақ жолақ мынадай талаптарға жауап беруі тиіс:

жабысқақ жолақ терінің бетіне жағу және сүрту кезінде массасын жоғалтпауы тиіс;

жабысқақ жолақ сақтау кезінде ең аз шығын мен массаның жоғарылауына ие болуы керек;

белсенді зат жолаққа жабысқан мүйіз қабатынан оңай бөлінуі тиіс;

адгезив немесе жолақтың басқа компоненттері белсенді заттың аналитикалық сандық анықтамасын бұрмаламауы керек, бұл ретте адгезия күші мүйіз қабатының көп бөлігі жабысқақ жолақтардың жеткілікті аз санымен алынып тасталатындай болуы тиіс (мысалы, 30 жолақтан аспайды).

и) алынған сынаманың сипаттамалары. Қолданылатын жабысқақ жолақты қырып алу әдісі терінің әр аймағынан мүйіз қабатының көп бөлігін (≥ 75%) алуды қамтамасыз етуі тиіс. Трансепидермальды судың жоғалу деңгейін (TEWL) өлшеуге немесе басқа да тиісті өлшемшарттарға (мысалы, бастапқы мәнмен салыстырғанда белсенді зат құрамының сегіз есе өсуі, қауіпсіздік мәселелері бойынша зерттеу жүргізуді тоқтату) негізделген жолақтардың ең аз және ең көп санын белгілеу қажет;

к) қолданылатын талдамалы әдістер. Зерттеу әдісінің стандартты орындалуымен белсенді зат алдымен жабысқақ жолақтан шығарылады, содан кейін экстракциялық еріткіште (еріткіштерде) сандық түрде анықталады. Егер негізделген болса, экстракция мен сандық анықтаудың балама әдістерін қолдануға рұқсат етіледі. Ұсынылған экстракция әдісінің қанағаттанарлық өнімділігін көрсету қажет.

3. Зерттеу дизайны

Дозалауды, тазалауды, қыруды, экстракцияны, сандық анықтауды және зерттеудің басқа айнымалыларын немесе эксперименттегі ықтимал орын ауыстыру көздерін дәл бақылауды қамтамасыз ету үшін жабысқақ жолақпен қырып алу арқылы зерттеулер жүргізу үшін егжей-тегжейлі стандартты операциялық ем-шараларды дайындау қажет. Қосу және қоспау өлшемшарттары алдын ала тұжырымдалып, зерттеу хаттамасында нақты сипатталуы тиіс.

Жабысқақ жолақпен қырып алу арқылы жүргізілген зерттеулерге қатысты

зерттеу дизайнын қолдану керек, оның схемасы 1 және 2 суреттерде келтірілген. Әрбір жеке жағдай үшін түпкілікті әзірленген зерттеу хаттамасы негізделуі тиіс.

Зерттеу жүргізу үшін мынадай барлық маңызды факторларды таңдау негізделуі тиіс:

а) зерттеу субъектілері. Жабысқақ жолақпен қырып алу әдісімен зерттеулер Қағидалардың III бөлігінің 3-бөлімінің талаптарына сәйкес зерттеуге қатысуға жарамдылығына скрининг жүргізілетін сау еріктілерде жүргізілуге тиіс;

б) өңделетін учаске. Білектің вентральды бетіндегі сау тері жамылғысы кем дегенде 6 қолдану аймағын орналастыру үшін жеткілікті мөлшерде болуы тиіс. Терінің тұтастығына (мысалы, трансепидермальды судың жоғалу деңгейін (TEWL) өлшеу арқылы) көз жеткізу қажет. Әр жіліншікте бірдей қолдану аймақтары болуы тиіс. Қолдану учаскелерінің орналасуының мүмкін нұсқасы
1-суретте көрсетілген;

в) зерттеу субъектілерінің саны. Зерттеу субъектілерінің санын таңдау пилоттық зерттеулерде бағаланған және статистикалық маңызды болып табылатын өзгергіштікке негізделуі керек. Эквиваленттілікті растау үшін зерттеуге кемінде 12 субъектіні қосу қажет;

г) қайталану саны. Білекке әрбір дәрілік препарат (зерттелетін препарат, салыстыру препараты және теріс бақылау препараты) үшін кемінде 2 қолдану учаскесін көздеу қажет.бір жіліншікті ұстау үлгілері үшін, ал екіншісін тазарту үшін пайдалану керек;

д) дәрілік препараттың қолданылатын дозасы. Дәрілік препараттарды алдын-ала белгіленген дозада қолдану қажет (± 5% ауытқуға жол беріледі) және барлық белгіленген жерлерге біркелкі тарату керек. Өңделетін мүйізді қабаттағы белсенді заттың сандық анықтамасын бұрмалауы мүмкін белсенді заттың немесе басқа қосылыстардың фондық концентрациясы болмаған жағдайда, терінің іргелес аймақтарынан бос үлгілерді алу қажет;

е) қолдану учаскелерін бөлу. Зерттеу нәтижелерінің бұрмалануын болдырмау үшін қолдану орындарының ретін кездейсоқ таңдау керек. Дәрілік препараттарды учаскелерге қолдану әр учаскеден мүйізді қабаттың сынамаларын алу үшін қажетті уақыт аралығын қамтамасыз ету үшін кезең-кезеңмен жүзеге асырылады;

ж) қолдану шарттары. Егер мұндай таңғыш дәрілік препарат туралы ақпаратта көрсетілмесе немесе басқаша негізделсе (мысалы, қолданылған дәрілік препаратты кездейсоқ алып тастауды болдырмау мақсатында) окклюзиялық таңғышсыз қолдану шарттарын пайдалану керек;

з) дәрілік препаратты алып тастау шарттары. Дәрілік препаратты ұстау кезеңінің соңында қолданудың барлық аймақтарынан (ұстау және тазарту) алып тастау керек. Белсенді заттың одан әрі диффузиясынан туындаған артефактілердің пайда болу қаупін болдырмау үшін тазартудың жалпы уақытын азайту қажет. Қырып алмас бұрын, өңделген аймақтың терісінің тұтастығын тексеру қажет.

Препаратты алып тастағаннан кейін бірден "ұстау" аймақтарын жабысқақ жолақпен қырып тастау керек. "Клиренс" учаскелерін алдын-ала белгіленген уақытша клиренс нүктелеріне жабысқақ жолақпен қырып алу қажет. Қолданудың әрбір учаскесіндегі іс қимыл тәртібі және қолдану және үлгілерді алу учаскелерінің мөлшерінің арақатынасы 2-суретте көрсетілген;

и) зерттеу жүргізу үшін қажетті жабысқақ жолақтардың нақты саны қырылатын аймақтың трансепидермальды су жоғалту деңгейін (TEWL) өлшеу және пилоттық зерттеуде белгіленген тоқтату өлшемшарттарында анықталады;

к) қолданылатын талдамалы әдістер. Бір жабысқақ жолақпен алынатын мүйіз қабатының массасы гравиметриялық әдісті қолдана отырып, жабысқақ жолақтарды қырып алғанға дейін және одан кейін өлшеу арқылы анықталады. Егер зерттеу бағдарламасында және зерттеу нәтижелері туралы есепте егжей-тегжейлі сипатталған және өтініш беруші негіздеген болса, мүйізді қабатты сандық анықтаудың балама әдістерін қолдануға рұқсат етіледі.

Әрбір өңделген учаскеден алынған барлық жабысқақ жолақтарды талдау қажет. Әсерді бағалау үшін алғашқы 2 жолақты қалған жолақтардан бөлек талдау қажет, бұл осы таспалардан алынған белсенді затты алынатын әсер ететін жалпы санына енгізеді. Талдамалы анықтау мүмкіндігін арттыруға кейінгі жабысқақ жолақтарды экстракциялау үшін топтарға біріктіруге болады (мысалы, мүйіз қабатының қажетті ең аз мөлшері бар әрбір топ). Мүйіз қабатындағы белсенді заттың жалпы массасын жабысқақ жолақтардың барлық үлгілерінен оқшауланған массалардың қосындысы ретінде есептеу қажет. Әрбір өңделген учаске үшін тазалау арқылы бетінен алынған белсенді заттың құрамын қоса алғанда, материалдық теңгерімді анықтау қажет. Эквиваленттілік туралы шешім қабылдау үшін әсер етуші заттың 90-110%-ға тең бөлінген жалпы мөлшері негіздемені талап етпейді. Көрсеткіштердің елеулі ауытқулары болған кезде мұндай ауытқулардың пайда болу себептерін егжей-тегжейлі талдап, түсіндіру қажет.

4. Жабысқақ жолақпен қырып алу әдісін тексеру

Жабысқақ таспамен қырып алмас бұрын қолданудың соңғы кезеңінде терінің бетін тазарту маңызды және белсенді затты тосқауылға байқаусызда "итерместен" препараттың (сіңірілмеген белсенді зат) артық мөлшерін тиімді жоюға мүмкіндік беруі тиіс. Аталған ем-шара әдетте теріні құрғақ немесе дымқыл шүберекпен, мақта тампондарымен және (немесе) жаңа алкоголь майлықтарымен тез және мұқият сүртуді көздейді. Тіркеу дерекнамасында тазартқыш компоненттер белсенді заттың мүйізді қабатқа және ол арқылы диффузиясына әсер етпейтінін растау ұсынылуы керек. Тірек зерттеуді жүргізбес бұрын теріні тиімді тазарту ем-шарасын мұқият бағалау және валидациялау қажет (мысалы, терінің бетінен алынған дәрілік препараттың қанағаттанарлық экстракциясын (>90 %) және қолданғаннан кейін бірден тазартылған теріні қырудан алынған белсенді заттың шамалы аз мөлшерін (<10%) растау арқылы). Егер олар дұрыс негізделген болса, валидацияның басқа әдістерін қолдануға болады.

Жабысқақ жолақтардағы белсенді затты сандық анықтау үшін қолданылатын биоталдамалы әдіс тексерілуі тиіс. Зерттеуші анықтамалық зерттеу жүргізілгенге дейін экстракция ем-шараларының (оның ішінде жабысқақ таспаларды топтық экстракциялау) тиімділігінің дұрыстығын анықтап, растауы керек.

Жабысқақ таспамен қырып алу әдісінің кемсітушілік қуатын әртүрлі сапа көрсеткіштері (теріс бақылау) бар зерттелетін дәрілік препарат серияларын (мысалы, зерттелетін дәрілік препараттың 50% дозасына сәйкес құрамы бар препараттың дәрілік түрі және сол фармацевтикалық-технологиялық сипаттамалары) пайдалана отырып растау қажет, оған қатысты зерттелетін препараттардан статистикалық айырмашылық және олармен салыстырудың баламасыздығы көрсетілген. Жабысқақ таспамен қырылған мүйізді қабаттағы белсенді заттың құрамын анықтауға арналған талдамалы әдістер Қағидаларға
№ 6 қосымшаға сәйкес тексерілуі тиіс.

5. Деректерді талдау және оларды статистикалық бағалау

Қорытынды есепте зерттеудің барлық субъектілерінен алынған зерттеу деректерін келтіріп, нәтижелердің жарамдылығы мен өзгергіштігін талдау қажет.барлық зерттеу субъектілері мен араласқан қолдану учаскелері статистикалық талдауға енгізілуі тиіс. Зерттеу субъектілерінен деректерді алып тастау үшін рұқсат етілген негіздер зерттеу хаттамасында белгіленуге тиіс. Статистикалық талдау негізінде немесе тек кинетикалық себептерден деректерді алып тастау қолайлы емес.

Әрбір дәрілік препарат үшін алынған мүйіз қабатының қалыңдығын, қолданылған жабысқақ таспалардың санын және трансепидермальды судың жоғалу деңгейінің (TEWL) соңғы мәнін түсіру және тазарту кезінде өлшеу қажет. Зерттелетін препарат пен салыстыру препараты арасындағы осы параметрлердегі кез келген айырмашылықтарды эквиваленттілік тұрғысынан талқылау қажет.

Қолданудың әр учаскесі үшін мүйізді қабаттағы белсенді заттың құрамының графигін ұсыну қажет (мысалы, мүйізді қабаттың тереңдігіне қатысты мүйізді қабаттың қырылуымен (бір немесе топтастырылған) әр таспадағы белсенді заттың құрамы).

Әрбір зерттеу субъектісіндегі әрбір дәрілік препарат үшін қайталанатын өлшемдерді талдау алдында орташаландыру қажет (популяциялық геометриялық орташа).

Дәрілік препараттарды салыстыру үшін эквиваленттілік параметрлерін (ұстау (Muptake) мен клиренс (Мclearance) учаскелерінен алынған белсенді заттың массасы) Қағидаларда келтірілген талаптарға сәйкес статистикалық түрде салыстыру қажет.

Эквиваленттік параметрлерге (Muptake) және (Mclearance) арналған жарамдылық өлшемшарттары мыналар болып табылады:

егер өзгеше негізделмесе, зерттелетін дәрілік препараттың орташа көрсеткіштерінің салыстыру препаратының орташа көрсеткіштеріне қатынасының 90% сенімділік аралығы 80,00 – 125,00% тең қолайлылық аралығында болуға тиіс;

90% сенімділік аралығының кеңейтілген шекаралары (ең жоғары 69,84 – 143,19%-ға дейін) дозасы төмен және диффузиясы шектеулі дәрілік препараттарға қатысты байқалатын жоғары жеке өзгергіштік жағдайында, сондай-ақ оларды қолдану клиникалық негізделген жағдайда қабылдануы мүмкін. Кеңейтілген шекараларды қолдану үшін Қағидалардың III бөлігінің
11-бөлімінде келтірілген шарттарды орындау қажет.

Зерттеудің дұрыстығын қамтамасыз ету үшін мынадай өлшемшарттар орындалуы тиіс:

эквиваленттік параметрлерге (Muptake) мен (Mclearance) арналған жарамдылық өлшемшарттары:

Зерттелетін дәрілік препараттың Muptake және Mclrarance орташа көрсеткіштерінің теріс бақылау көрсеткіштеріне ара қатынасы үшін 90% сенімділік аралығы (

мен

) 80,00 – 125,00% аралықтан толығымен тыс болуы тиіс;

Салыстыру препаратының Muptake мен Mclrarance орташа көрсеткіштерінің теріс бақылау көрсеткіштеріне ара қатынасы үшін 90% сенімділік аралығы (

мен

) 80,00 – 125,00% аралықтан толығымен тыс болуы тиіс;

Зерттелетін дәрілік препараттың Мclearance орташа көрсеткішінің салыстыру препаратының Muptake ара қатынасының 90% сенімділік аралығы (

) толығымен 1,0 мәнінен аз болуға тиіс;

Осы салыстыру препараты (

) үшін Мclearance орташа көрсеткішінің салыстыру препаратының Muptake ара қатынасының 90% сенімділік аралығы толығымен 1,0 мәнінен аз болуға тиіс.

Зерттеудің қорытынды қорытындыларын ұсыну қажет. Олар алынған нәтижелерді ғылыми тұрғыдан талдаумен және жабысқақ таспамен қырып алу арқылы алынған деректерді клиникалық түсіндірумен қатар жүруге тиіс.

Теріге жағу кезінде және жергілікті қолданудың өзге де тәсілдерінде жергілікті қолдануға арналған дәрілік препараттардың сапасы мен биоэквиваленттілігіне қойылатын талаптарға № 4 ҚОСЫМША

Кортикостероидтарға арналған вазоконстрикцияны зерттеу ӘДІСТЕМЕСІ

Қағидаларға № 9 қосымшада келтірілген талаптарға қосымша кортикостероидты дәрілік препараттар үшін вазоконстрикияны талдауға зерттеуді ұйымдастыру және жүргізу кезінде мынадай шарттардың орындалуын қамтамасыз ету қажет:

тіркеу дерекнамасында зерттеу хаттамасының сипаттамасын ұсыну;

анықтамалық эквиваленттік зерттеуде қолданылатын эквиваленттік параметрлерді анықтау үшін сыни зерттеу көрсеткіштерін анықтау үшін іn vivo "дозаның әсер ету ұзақтығы – жауап" тәуелділігін бағалайтын пилоттық зерттеуді орындау.

Еріктілерді зерттеуге қосу және қоспау өлшемшарттарын есептік дерекнамада көрсету және олардың пилоттық және тірек зерттеулерде орындалуын сақтау қажет;

зерттеуге жергілікті кортикостероидтарға барабар вазоконстрикциясы бар сау еріктіні қосу.

Зерттелетін дәрілік препаратты, тасымалдаушыны, салыстыру препаратын және препаратты қолданбай бақылауды жіліншіктің вентральды бетін жағу учаскелеріне кездейсоқ бөлу қажет.

Зерттеу тиісті түрде шағылысуы тиіс.

Тірек зерттеуге кем дегенде 12 субъектіні енгізу қажет.

Вазоконстрикторлық реакцияны бастапқы деңгейде (дәрілік препаратты қолданғанға дейін), дәрілік препаратты алып тастау сәтінде және дәрілік препаратты алып тастағаннан кейін бірнеше рет (мысалы, 2, 4, 6, 19, 24 сағаттан кейін) айқындау қажет.

Максималды фармакодинамикалық жауапты бақылауды қамтамасыз ету үшін жауап динамикасын бастапқы күйіне оралғанға дейін бақылау қажет. Дәрілік препараттарды терінің бозару қисығының сызықтық сегментінде салыстыру үшін талдауды оңтайландыру қажет. Зерттеудің алдында бірнеше қолдану нүктелерін зерттеу қажет. Әдістеменің сезімталдығының төменгі шегін анықтау қажет.

Вазоконстрикторлық реакцияны бірнеше уақыт нүктелерінде анықтау және AUC деректерін түрлендіру қажет. Вазоконстрикторлық реакцияны бағалаудың жалғыз уақыт нүктесі қолайсыз.

Вазоконстрикторлық реакцияны өлшеуді хромометрді немесе визуалды бағалауға қарағанда басқа сезімтал әдістерді қолдану арқылы және тәуелсіз бақылаушының екінші клиникалық бағалауы арқылы орындау қажет.".